当前位置： 烫伤性皮肤综合征 > 症状表现 > 20150502脂蛋白肾病的诊断与治
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脂蛋白肾病是以蛋白尿、肾功能损伤和脂蛋白代谢异常为主要表现的一种罕见疾病，主要发病机制是载脂蛋白E基因突变。脂蛋白肾病的发病率尚不清楚。本文总结了脂蛋白肾病的病理生理机制、临床及病理表现、诊断及鉴别诊断，以及当前可能有效的治疗手段。
脂蛋白肾病；载脂蛋白E；临床管理
脂蛋白肾病(lipoproteinglomerulopathy，LPG)是一种与脂类代谢异常密切相关的肾小球疾病，以蛋白尿、血浆载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）升高为主要临床特征，肾小球内大量脂蛋白栓子阻塞毛细血管为主要组织学特征的一种少见疾病,其发病率尚不清楚。日本学者Saito［1］于年首次报道此病，到目前为止日本、中国及其他东亚国家报道较多，欧美罕有报道［2］。脂蛋白肾病年龄分布范围广，多为青壮年，儿童亦可发病［3］，男女比例约2∶1。大部分病例为散发性，少数为家族性发病。本病目前尚无特效治疗手段，预后较差，一项对32例LPG患者进行的随访，50%患者在起病后1~27年进展至终末期肾脏病［4］。
一、发病机制
绝大多数LPG患者伴有血脂升高，以血浆ApoE水平异常升高为主。部分患者有明确的家族史，目前大多数学者支持ApoE基因突变或缺失致脂蛋白代谢异常导致LPG这一观点。
1.ApoE基因多态性与LPG易感性:ApoE是由个氨基酸残基组成的糖蛋白，相对分子质量为，主要由肝脏合成，肝外组织如肾、脾、大脑，单核、巨噬细胞也能合成［5］。其一级结构为单链多肽；二级结构富含α螺旋（62%）、β折叠（9%）、β转叠（11%）和无规则卷曲（18%）结构，以保持分子结构的稳定性，形成氨基末端和羧基末端两个结构域；其三级结构相对比较松散、易变［6］。ApoE是人类甘油三酯、高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein，HDL)、乳糜微粒(chylomicron，CM)等脂蛋白受体的配体，其残基重要功能就是通过特定配体与LDL受体结合，在血浆胆固醇和甘油三脂的代谢中发挥作用［7］。
因4号外显子第、位氨基酸的不同，ApoE表型具有三个亚型：ApoE2、ApoE3和ApoE4，三者均是等位基因2、3、4的编码产物，并由此产生6种不同的基因型及相应表型，E2/2、E3/3、E4/4三种纯合子型和E2/3、E2/4、E3/4三种杂合子型。在一般人群中，E3/3型分布频率最高，ApoE基因频率和表现型分布无性别差异，但有种族地域差异，中国与日本人十分相似［8］。研究发现大多数LPG患者ApoE基因型为3/3、3/4，但表型多为E2/3、E2/4，而很少含有2等位基因，这种基因型和表型之间不一致提示在LPG患者中存在ApoE突变体。各种ApoE突变体与受体的亲和力不同是ApoE基因多态性影响脂类代谢的结构基础［9］。
2.LPG与ApoE基因突变:Oikawa等［10］通过对11例LPG患者ApoE基因进行测序分析，首次发现第位精氨酸被脯氨酸替代，这一突变称为ApoESendai(ArgPro)。到目前为止国内外陆续报道LPG约有14种基因突变［1117］，其中ApoESendai(ArgPro)是日本人常见的致病基因，ApoEMaebashi(ArgLeu→0)和ApoEKyoto(Arg25→Cys)为中国LPG患者多发［2］,APOEGuangzhou(ArgPro)为中国人新发现的一种突变基因。目前发现的LPG患者ApoE基因突变中，除了ApoEChicago(Arg→Pro)为纯合子E3/3突变外，其余基因型均为杂合子病变。
3.LPG的病理生理机制:ApoE是低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）、CM受体的配体,正常情况下ApoE与LDL受体结合后，进入肝细胞进行分解代谢。但ApoE突变体与LDL受体结合力明显降低，导致ApoE游离于血浆中，这是LPG患者血中甘油三酯和ApoE升高的重要原因［18］。尽管LPG常伴有总胆固醇、甘油三酯及极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）增高等类似Ⅲ型高脂血症，但系统性脂质沉积的表现罕见（快速进展的动脉粥样硬化、黄色瘤、早发的心肌梗死），且绝大多数患者病变仅限于肾脏［19］。这表明突变ApoE的异常脂蛋白可能与肾小球的原位相互作用有关，突变ApoE导致脂蛋白与肾小球结合及粘附能力增强、清除和吸收能力障碍是形成脂蛋白血栓的病理生理基础。ApoE基因突变在LPG肾小球脂蛋白血栓形成的过程中起到重要作用，促进LPG的发生与发展。研究发现ApoESendai与LDL受体结合力下降的同时，与肾小球细胞表面和基质的硫酸乙酰肝素糖蛋白结合力增强，使肾小球对脂蛋白的清除能力受损，诱发LPG患者脂蛋白血栓样物质在肾小球内沉积［20］。ApoEKyoto(Arg25Cys)基因突变后，脂蛋白受体活性仅为正常的10%，其与肾小球内皮细胞表面富含甘油三酯的脂蛋白的亲和力上升30%~50％，但脂蛋白的吸收能力并未随着增强，导致脂蛋白在肾小球内皮下积聚［21］；肝脏ApoB/E受体结合ApoE2的能力低于ApoE3，从而导致了携ApoE2基因型的LPG患者血清ApoE水平的升高，同时ApoE2比ApoE3多带一个阴电荷，肾小球基膜的阴离子屏障使ApoE2的清除率降低，从而导致脂蛋白更易粘附于肾小球基底膜并沉积于毛细血管腔中［22］。
正常巨噬细胞通过其表面Fcγ受体吞噬乙酰化LDL，使LDL不在正常组织中沉积。在Fcγ受体基因敲除和巨噬细胞Fcγ受体缺陷两种小鼠模型发现，巨噬细胞LDL受体活性降低，摄取和清除乙酰化LDL能力下降，肾组织中出现脂蛋白栓子聚集［23-24］。表明巨噬细胞Fcγ受体功能缺陷参与了LPG的发生，但ApoE基因突变LPG患者Fcγ受体功能与LPG的关系尚未见报道。
正常ApoE具有抗氧化作用，作用位点位于ApoE与受体结合区域。ApoE基因突变除影响其与受体亲和力外，其抗氧化作用也受到损害，突变后的脂蛋白容易造成氧化应激损伤导致脂蛋白在肾小球毛细血管内聚积［7］；对LPG患者肾小球内聚集的脂蛋白进行成份分析发现了不同脂质过氧化反应蛋白［26］；同时，给予LPG患者抗氧化治疗能取得一定疗效；以上说明氧化应激在LPG发生发展中起一定作用。人类肾脏组织中合成的ApoE，主要发挥调节系膜细胞和基质增生的功能，在电镜下观察到系膜区及内皮下有时也可见到类似于脂蛋白血栓的物质，有人认为这是LPG的早期病变，随后大量的脂蛋白颗粒将迁移至毛细血管腔内形成特征性的脂蛋白血栓［27］，也有认为是由于肾脏毛细血管网内血液的剪切力高，使血液循环中的CM或VLDL被冲向管壁，造成系膜区及内皮下有类似脂蛋白物质沉积［28］，是一种非特异改变。
二、临床表现
脂蛋白肾病主要累及肾脏，且以肾小球病变为主。几乎所有患者均有不同程度的蛋白尿，多数表现为肾病综合征，少数表现为轻微蛋白尿和镜下血尿，部分患者伴有不同程度的贫血及高血压，但常无恶性高血压，血脂异常易被忽略为肾病综合征的低蛋白血症所致。ApoE增高是LPG血脂改变的主要特点。部分LPG患者发病存在家族聚集现象，但家族中部分成员即使携带与先证者相同的ApoE突变基因，也可无任何临床表现或实验室检查异常［13］。另外，LPG可同时合并其他肾小球疾病，如IgA肾病、狼疮性肾炎和膜性肾病。
三、病理特点
组织学特征性改变是诊断脂蛋白肾病重要的证据。
光镜：受累肾小球体积明显增大、呈分叶状。早期改变局限在肾小球，毛细血管袢全球或节段受累。典型表现为毛细血管腔高度扩张，扩张管腔内充填染色浅淡的网状物质，可见系膜溶解及轻中度系膜增生，部分袢内可见挤压变形的红细胞。特殊染色可表现为系膜基质向肾小球基底膜内插入，形成双轨征。与其他类型的脂质肾病不同，泡沫细胞在肾小球和肾间质中较少见。肾间质无特异性改变，肾血管病变不明显或少有透明变性或纤维素样变性。随着肾脏疾病进展可有局灶或全球的肾小球硬化，肾小管萎缩及间质纤维化。苏丹Ⅲ或油红O染色可见毛细血管腔内脂滴存在。
免疫荧光：常规免疫荧光检查多无免疫球蛋白、补体、纤维蛋白原的沉积，个别病例可见IgM或IgA少量沉积。β脂蛋白在系膜区及毛细血管袢染色阳性。管腔内血栓样物质ApoE和ApoB染色阳性。
电镜：可见到光镜所示的相应改变。毛细血管腔高度扩张，腔内充满大小不等、电子密度不一的颗粒，呈指纹样、簇状或层状排列，腔内的红细胞被挤压、变形。免疫电镜证实管腔内的物质为脂质，这些脂质被ApoE和脂蛋白组成的物质包围。
四、诊断与鉴别诊断
LPG的临床表现并无特征，但其具有特殊的病理学表现，所以诊断此病并不困难。特殊的病理学表现为：肾小球体积明显增大，毛细血管腔高度扩张、扩张的腔内充满无定性或网状血栓样物质，染色较淡，且油红O染色呈阳性。此外应用免疫组化技术进行ApoE和ApoB染色是诊断脂蛋白肾病和鉴别诊断必不可少的环节。
LPG病理表现固然特殊，较易鉴别，但仍可能误诊为膜增生性肾小球肾炎、糖尿病肾病、肾淀粉样变，晚期应与局灶节段肾小球硬化症相鉴别。Ⅲ型高脂蛋白血症中发现肾脏脂质沉积虽已有相关报道，但可从临床、病理以及基因变异等方面进行鉴别。(1)LPG患者不存在加速性动脉粥样硬化症的临床表现;(2)LPG不易发生黄色瘤和透壁性心肌梗死;(3)Ⅲ型高脂血症患者发现肾脏脂质沉积的病理表现主要为肾小球硬化，大量泡沫细胞，但肾小球毛细血管腔内没有血栓样物质；(4)Ⅲ型高脂血症患者ApoE表型常为E2/2纯合子。
五、治疗进展
对于LPG目前尚无有效的治疗方法，糖皮质激素、细胞毒药物及抗凝药物均无明显疗效，主要以减少蛋白尿、保护肾功、延缓肾功能进展为治疗目的。有报道降脂、血浆置换、免疫吸附对治疗LPG有一定疗效，但仍存在争议。目前对LPG的治疗包括以下几个方面。
1.一般治疗:LPG治疗的目的仍为降低蛋白尿、保护肾功能、延缓肾功能恶化。所以对于大量蛋白尿、严重水钠潴留患者应严格控制水、盐摄入，进食优质低蛋白饮食，减少尿蛋白排泄，从而减轻大量蛋白尿排泄对肾小管间质的损伤。对合并高血压患者控制血压在/75mmHg（1mmHg=0.kPa)以下，首选ACEI或ARB，可以适当应用利尿剂。
2.降脂治疗;药物降脂治疗LPG有一定效果，但均为个案报道。认为降脂治疗不仅能减少蛋白尿，改善高脂血症，通过重复肾活检可以观察到肾小球病理损伤减轻［16，2930］。我国及日本报道，部分LPG患者通过使用苯扎贝特及非洛贝特后尿蛋白消失，血浆白蛋白明显增高，重复病理检查肾小球内脂蛋白栓子部分或完全消失［22,31］。但又有观察发现LPG患者接受普罗布考治疗4年后，血脂水平恢复正常，但尿蛋白并未转阴［32］，可见降脂药物种类的选择对治疗LPG疗效有待进一步研究。
3.免疫吸附及血浆置换:免疫吸附对治疗LPG患者有一定疗效，有报道14例接受葡萄球菌A蛋白免疫吸附治疗患者，尿蛋白、血清肌酐、胆固醇、甘油三酯及ApoE水平较未接受该治疗的患者明显下降，重复活检示肾小球毛细血管袢内脂蛋白栓子显著减少或消失。随访发现接受免疫吸附治疗的患者血清肌酐上升50%的中位时间明显延长，因此认为免疫吸附治疗能显著改善LPG患者临床症状、减少蛋白尿、保护肾功能、延缓疾病进展［3335］。近年有报道采用双重血浆置换清除LPG患者血浆中的ApoE及LDL，能明显改善患者血脂异常、减轻蛋白尿、提高白蛋白水平，改善LPG预后［36-37］。
4.肾移植:文献报道LPG患者接受肾移植后，均在术后7月内复发，表现为移植肾失功或大量蛋白尿。免疫抑制剂并不能推迟移植肾肾病复发的时间。
5.中西医结合治疗:LPG尚无有针对性的中西医结合治疗手段，治疗仍以控制脂代谢异常、降低蛋白尿，逆转或延缓肾功能不全的进展为主要目标。高脂血症的中医病机重在脾肾两虚、痰瘀互结，为本虚标实之病变。对于肾病综合征高脂血症，以中医辨证论治理论为指导，以活血化瘀、祛痰化浊为治则，采用血脂康、绞股蓝、银杏叶、灯盏细辛注射液、黄芪、水蛭等单药或复方制剂对改善肾病综合征脂代谢紊乱均起到显著疗效［38］。刘宝厚教授针对难治性肾病综合征的治疗提出“湿热不除，蛋白难消；瘀血不祛，肾气难复”，主张清湿热、活血通络、化瘀对增加肾血流量，促进纤溶，最大限度地减轻肾脏的病理损害具有明显效果［39］。对于大量蛋白尿患者施治宜祛邪扶正，祛邪重在疏风、清热、利湿、活血，扶正重在健脾益肾，可给予益肾活血利湿汤、玉屏风散、六味地黄汤等［40］。此外，黄芪、太子参和白术可以健脾益气，川芎具有活血化瘀之功效，对降低尿蛋白，提高血浆白蛋白，保护肾脏功能均有较好疗效。近年有报道2例LPG患者通过实脾饮加减治疗后取得明显好转，主要施治原则是温补脾肾、化瘀泄浊，软坚化痰［41］。
综上，脂蛋白肾病是与ApoE变异导致脂代谢异常密切相关的一种新型肾小球疾病。虽然人们对其临床特点、病理改变以及发病机制有了一定的认识。但仍存在一些问题如：为何LPG的特异性表现主要在肾脏？LPG最佳治疗方案是什么?根据基因突变类型可否做出有针对性的治疗？这些问题均有待于我们进一步研究和探讨。
参考文献（略）
何娅妮,林利容.脂蛋白肾病的诊断与治疗［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(5)：-.
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