BLOOD自身免疫性溶血性贫血治疗及预后


自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是一种比较少见的自身抗体直接攻击红细胞的疾病。根据抗人球蛋白试验(DAT)实验及自身抗体的热范围分为温抗体型(WAIHA)、冷凝集素病(CAD)、混合型。

临床上,AIHA的病因可能是特发性/原发性(50%例)或继发于淋巴增殖综合征(20%)、自身免疫性疾病(20%)、感染、及肿瘤。

疾病的临床过程具有极大的异质性,包括缓慢进展、爆发型和快速进展的致命性贫血。主要影响疾病异质性的临床因素是溶血的类型(血管内和/或血管外),包括自身抗体的类型、温度、补体激活的速率、致敏红细胞破坏情况。AIHA诊断基于DAT常较为简单。

然而,IgA自身抗体(大多数抗人球蛋白试剂不能检测)、温抗体型IgM抗体、低亲和力的IgG抗体、IgG抗体敏感性低于阈值,故误诊的情况越来越常见。同时,大约有10%AIHA的DAT为阴性。AIHA的治疗主要依靠专家的观点及个人经验,而不是试验结果。现有的二线治疗观点仍有争议,也无有效预测预后的因素。

鉴于疾病临床表现和治疗效果有较大的临床异质性。意大利米兰BarcelliniW等回顾性研究名原发性自身免疫性溶血性贫血(AIHA)的预后、疗效及急性并发症,同时研究相关的血清学特点和发病时贫血严重程度。并于年11月6日发表于《Blood》上。

研究对象包括例诊断原发性AIHA,集自8所意大利血液研究中心(年至年)的患者。中位随访时间33个月。原发性AIHA诊断需有溶血性贫血和DAT阳性,无淋巴增殖性疾病、感染、自身免疫病、肿瘤,并排除药物引起。

根据DAT实验及自身抗体的热特性,将患者分为WAIHA(DAT+IgG,或DAT+IgG和C3d),CAD(DAT+C3d,冷凝集素特异性滴度≥64),混合型(DAT+IgG和C3d,温型自身抗体和冷凝集素高滴度),非典型(DAT阴性或DAT+IgA或温型IgM或促有丝分裂原刺激物的冷凝集素阳性)。

发病初贫血严重程度分级:极重度(血红蛋白[Hb]≤6g/dL),重度([Hb]6.1-8g/dL),中度(Hb8.1-10g/dL),轻度(10g/dL)。其中60%温抗体型AIHA,27%为冷抗体型AIHA,8%混合型,5%非典型(多数直接抗人球蛋白试验阴性)。后两种类型较前两种类型更易发生严重的贫血(血红蛋白[Hb]≤6g/dL),同时伴有网织红细胞计数减少。

AIHA大部分为WAIHA,接着是CAD,一小部分为混合型和非典型AIHA。它们之间的Hb有明显的差异(P=0.)。混合型Hb的中位数为5.8g/dL(范围2-10.7g/dL),非典型Hb的中位数为6.2g/dL(范围3-9g/dL),IgG+C3WAIHAHb的中位数为6.9g/dL(范围2.9-11.5g/dL),网织红细胞和LDH各型间无差异。

脾切除占32%(不考虑分型及起病情况),21名患者(7%)诊断为Evans综合征,大部分的WAIHA(P=.)伴有急性起病过程(21人中有13人Hb6g/dL,3人Hb6.1-8g/dL,P=0.)

按病发时贫血程度考虑,27%患者Hb≤6g/dL,36%患者Hb≤6.1-10g/dL,13%患者Hb10g/dL,最严重的主要是混合型和非典型。仅有一小部分CAD急性起病。越为年轻的患者起病越迅猛(P=0.)。

随着贫血的加重(除了Hb6g/dL)平均网织红细胞蛋白浓度也提高,因此可能有助于临床溶血程度的分析。网织红细胞计数×/L(18%)与AIHA分型无关。LDH的水平反应从轻型到重型(P=0.)。

名患者(47%)接受一线治疗(类固醇),8名患者(26%)接受2线治疗(免疫抑制剂/细胞毒性药物),40名患者(13%)接受3线治疗(利妥昔单抗(标准量:mg/m2,四周,或者小剂量:mg/wk,四周),12名患者(4%)接受4线治疗(脾切除)。且病情越重复发率越高(危险比[HR]为3.08;Hb≤6g/dL的95%置信区间[CI]为1.44-6.57;P0.)。

WAIHA(60%)仅选用类固醇治疗即可,其它类型及部分WAIHA选择2线以上的治疗。其中起病时Hb作为持续变量,每减少1/dL,复发率增加14%(95%CI为7%-20%,P0.),另外年龄也有相关性(每增加十年可增加复发率11%,95%CI为4%-19%,P=0.)。而性别和血清类型无相关性。

一线治疗药物类固醇大都用于WAIHA、混合型及非典型。在轻危患者中,观察75%患者中整体反映(OR)中,WAIHA大多可达完全缓解(CR)(P=0.),50%不需进一步治疗。在CAD患者中达CR的患者要少,并且需要较多剂量。服用类固醇中位时间为8.5个月,PR(部分缓解)15天,CR需40天。56名患者中需同时输注丙种球蛋白,但33%的患者无效。

32名患者在诊断AIHA的中位时间(25个月)进行了(10%)脾切除,41个月后有33%复发(8/24)。60例反应抑制剂(硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素)中,8(13%)名患者复发的中位数为11个月(范围4-36)。

利妥昔单抗标准剂量比小剂量应用达PR更明显(除CAD),标准剂量与年龄、血清型、起病严重程度、疾病持续时间无相关性。标准剂量服用者中42名患者有2名复发(1名CAD),小剂量服用者16名中有6名复发(5名CAD)。复发大多发生在治疗后的第一年。二线治疗中有61%患者应用,三线治疗(脾切除)有4%应用,免疫抑制剂后有45%应用,标明利妥昔单抗为较好的二线治疗后药物。

脾切除患者栓塞发生率高(8/33,24%,p=0.),与抗磷脂抗体及乳酸不相关。严重感染与血清型、起病严重程度、治疗药物无关,但经常见于脾切除患者(27%患者中有9%,P=0.01)。

死亡与血清型及起病贫血严重程度无关,与感染(危险比[HR]11.47,95%置信区间[CI]3.43-38.4,p=0.0),急性肾功能衰竭(HR17.99,95%CI4.73-68.40,P=0.),Evans综合征(HR6.8,95%CI1.99-23.63,P=0.),脾切除术后(HR3.21,95%CI0.92-11.25),和多次治疗(4个或更多的治疗)(HR9.1,95%CI2.41-34.36)有关。

血栓的发生与发病初期Hb≤6g/dL、血管内溶血、脾切除有关。致命性的因素包括感染(尤其是脾切除的患者)、急性肾衰竭、Evans综合征及多次治疗(≥4次)。尽管一些有用的预后、诊断及治疗助于诊治,严重具有潜在致死性的AIHA仍是具有很大程度的异质性,临床医师需特别注意。

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