可治的罕见病先天性肌无力综合征


今天是第十二届国际罕见病日,今年的主题仍然延续了去年的口号“showyourrare,showyoucare”"因你珍稀,所以珍惜”。

借罕见病日的契机,和大家分享一个可治的罕见病-“先天性肌无力综合征(congenitalmyasthenicsyndrome,CMS)”,其定义是由于参与神经肌肉接头信号传导的突触前、突触间隙及突触后相关功能蛋白的遗传缺陷所致的一类罕见疾病,发病率1/50万-1/20万。至今已发现逾30种致病基因,可以呈常染色体显性遗传,也可以常染色体隐性遗传。CMS患者多自新生儿期或幼年出现波动性的眼外肌、肢体肌或球肌无力的症状,肌电图重频电刺激(RNS)低频递减、单纤维肌电图(SFEMG)出现颤抖增宽或阻滞,伴有反V字型上唇、脊柱侧弯等先天性肌病样面容,重症肌无力相关抗体阴性,可有阳性家族史或胆碱酯酶抑制剂治疗有效,但也有18岁以后发病的成人晚发型。临床表现具有高度的异质性,极易误诊和漏诊。

年美国梅奥诊所神经肌肉病研究室的Engel教授在LancetNeurology杂志撰写了“Congenitalmyasthenicsyndromes:pathogenesis,diagnosis,andtreatment”一文,对CMS的临床、病理、电生理、分子病理及相关治疗做了详尽、系统的综述;年Engel教授又在"CurrNeurolNeurosciRep"杂志发表了一篇述评,对近年来CMS的研究现状做了客观、细致的分析和汇总,并对CMS重新进行了分类,根据缺陷蛋白的生理解剖位置分为突触前、突触后及突触间隙,与运动终板的发育与维持相关的蛋白缺陷,是否与蛋白糖基化异常相关,以及原因未明的CMS。有兴趣的同学可以搜索原文、仔细研读。

年10月份,该实验室的Liewluck教授又在Neurology杂志发表了一篇关于梅奥诊所诊断的34例成人晚发型CMS的回顾性研究,其中只有30例有明确的分子病理诊断,其他4例尚未找到明确致病基因。其中DOK7突变所致CMS最为常见,共14例;34例患者中误诊率达94%,最长的延误诊断时间达30年之久,最常见的错误诊断是抗体阴性的重症肌无力和肌肉病,从而使患者接受不必要的免疫治疗、胸腺切除和肌肉活检。作者认为目前CMS的诊断与治疗还有很长的路要走,应该提高神经科医师对该可治疗性罕见病的认识,减少误诊和漏诊。

CMS的治疗要根据其分型及基因突变的类型而定,这里借文卿同学整理的CMS幻灯简单做一下总结(见下图),嗅吡斯的明可用于原发性乙酰胆碱受体缺陷、快通道综合征及糖基化缺陷,但禁用于慢通道综合征、COLQ、DOK7及LRP4相关CMS;而沙丁胺醇及麻黄碱对DOK7及COLQ有效;慢通道综合征则需要用氟西汀和奎尼丁治疗。

我们实验室至今诊断CMS患者已有10余例,其中4例GMPPB基因突变所致CMS已发表于年第7期中华神经科杂志(戴廷军,赵冰,温冰,张冬,赵翠萍,赵玉英,李伟,焉传祝.鸟苷二磷酸甘露糖焦磷酸化酶β亚基(GMPPB)基因突变致肢带型肌营养不良合并先天性肌无力综合征.中华神经科杂志,,51(6):-.)下面讲几个CMS病人的故事来给大家加深一下印象,窃以为这种学习方法比较容易过目不忘。

病例1是一个11岁男孩,10年前因“自幼眼睑下垂,眼球固定”来诊,无明显晨轻暮重现象,查体双睑下垂,遮盖角膜3-9点位置,眼球半固定,辐辏反射不能完成,高颚弓,脊柱侧弯,胸廓后凸畸形,双手大鱼际肌和骨间肌萎缩,四肢和颈伸肌无力4+级,双侧腱反射(+),病理征未引出,感觉共济无异常。家属起初否认类似家族史,于是稚嫩的我首先考虑以“CPEO”为代表的线粒体病不能除外,竟没有首先想到CMS的可能,行肌活检肌肉病理提示轻度神经源性损害,未发现RRF和COX缺失。再后来患者父母神秘的找到我,告诉我其实患者之前有两个哥哥一个姐姐分别于1岁左右和生后1月龄莫名死亡,生的时候都好好的,去世前一晚也没发现有什么大的异常,由此想到CMS的可能,三个孩子极有可能死于呼吸肌无力。肌电图重频电刺激低频高频均递减,眼轮匝肌可见R-CMAP,新斯的明试验(+),于是给予补充嗅吡斯的明,但症状反而加重,后基因证实为“COLQ”突变所致CMS,给予沙丁胺醇效果好。试想如果患者夭折的三个哥姐如果能早期诊断,现在应该还健在。这是我从医生涯中第一次诊断CMS这个病。

病例2是我们早年诊断的一例肢带型肌营养不良患者,病理非常典型,当年的基因检测还不像现今一样盛行,于是患者回家只能消极等待,结果患者偶医院和当地的一名神经内科大夫聊起来说自己的肢带肌无力有波动性,那位“神医”就建议他吃点嗅吡斯的明试一下,结果竟有神效,无力症状明显改善,病人于是跑到焉教授门诊诉说神奇的经历,病人难道是LGMDoverlapCMS,一查文献果然如此,最后基因证实为GMPPB基因突变所致LGMD合并CMS,以后又相继诊断3例。心中充满医院大夫的莫名的崇拜。这个病例提示我们无论肢带肌无力多么久远,都要做一个肌电图RNS排除CMS可能。

病例3是一个乐观开朗的小伙子,印象尤其深刻,自幼肢带肌力弱、易疲劳,幼时考虑骶管囊医院做骶管囊肿手术,术后双下肢无力无改善,后又查出糖尿病。年患肺炎后出现呼吸衰竭,但炎症控制后脱机困难,后使用BiPap无创呼吸机,但肢体力弱也较前明显加重,双手不能抬举过肩,蹲起不能,医院也确实做了RNS确实无阳性发现,患者又至北京怀疑Pompe病,建议转至我院做肌活检,肌活检并无阳性发现,GAA酶活性正常。于是我们在实验室每月的集体回顾性阅片时将这个病例提交讨论,焉教授分析“自幼的肢带肌无力、有波动性,呼吸肌受累较重,肌肉病理阴性务必要想到先天性肌无力综合征,应该把病人叫回做重频”,小伙子非常配合,一个电话就很快从淄博赶过来,在肌电图室,和张冬眼看着RNS那递减的美丽的波形,都真心为小伙子高兴。随后做新斯的明试验,小伙子竟高高举起了双臂,旁边小伙子的妈妈激动的欢呼,给他开了嗅吡斯的明回家去吃,期待有好的结果,结果服用过程中症状不断加重,还来住过一次院,查了重症肌无力抗体阴性,当时是做轮椅来的,胳膊只能稍微动一下,平躺时几乎不能脱离BiPap,在此期间小伙子可爱的女儿出生,很遗憾这种时候未能让小伙子陪在他的爱妻身边,出院后停用嗅吡斯的明后好转,可以自己骑摩托、开车到处跑。再后来基因检测结果出来是DOK7基因复合杂合突变,给予沙丁胺醇口服效果明显,再后来小伙子说沙丁胺醇升高血糖还有其他一些副作用自己又停了药,但仍能生活自理。后来小伙子告诉我,当他得知不是庞贝病的时候就已经如释重负了,已别无他求。

病例4是一个48岁女性,双上肢远端伸肌无力20年,有晨轻暮重,冬天尤为严重。4年前出现胸闷咳嗽,不能平卧,手指不能伸直。曾按重症肌无力给予丙球及激素治疗,均无效。新斯的明试验略好转,但服用嗅吡斯的明会加重。门诊张冬老师完善肌电图检查发现重频递减及R-CMAP,考虑慢通道综合征,最后基因证实为编码乙酰胆碱受体亚基的CHRNE基因突变所致CMS,属慢通道综合征,该突变系常染色体显性遗传,家系验证为denovo突变,而且万幸的是患者孩子没有携带该致病位点。后来,给予氟西汀20mgqd有效,夜间可平卧,手指可伸直。

啰里啰唆说了这么多,只是觉得在世界罕见病日这个特殊的日子里自己应该做点什么,于是找了一个可以花费少便可治的罕见病和大家一起学习,让大家认识到CMS的存在,疾病从不认识到认识需要一个积累的过程,或许你的一点点留意,就可以让病人少走弯路,少花冤枉钱,早日得到及时正确的诊治。有不对之处请大家指正。

齐鲁神内赵玉英




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