低磷骨软化症的发病机制诊断和治疗进展

人体的血磷代谢经肠-骨-肾-甲状旁腺的调节。肠道可通过细胞主动摄取或旁细胞渗透被动吸收食物中的磷。血磷水平由甲状旁腺激素(PTH)、骨和肾精确调节。PTH可刺激磷的释放和肾脏骨化三醇的合成。反之，低血磷浓度和低骨化三醇水平刺激PTH的合成。在骨骼，PTH可能通过刺激成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)合成来增加骨吸收，从而使磷释放。在肾脏，FGF-23抑制磷重吸收和1α,25-二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]合成，同时FGF-23负反馈抑制PTH的合成和释放。FGF-23分泌由骨骼信号系统(DMP1和PHEX)负反馈调节，由系统性因素[如血清无机磷(Pi)、1,25(OH)2D3、PTH(作用不肯定)]正反馈调节。总而言之，磷代谢有多器官精密调控，血磷异常时需要考虑骨、肾脏、胃肠道、甲状旁腺等器官系统的疾病。

低磷血症原因繁多。低磷骨软化症是由于低磷血症和活性维生素D生成不足造成的以骨骼矿化不良、骨软化或佝偻病为主要特征的一组疾病。肾脏丢失磷是主要原因。表现为广泛骨痛和肌无力、步态异常，可出现身高变矮，骨密度明显降低。化验检查血磷降低，尿磷增加，血钙正常或偏低，血碱性磷酸酶升高。影像学检查提示骨小梁模糊、骨盆及椎体变形，多处自发骨折，长骨钙化带毛糙，干骺端增宽呈杯口畸形，骨干末端与相邻骨骺骨化中心之间距离增宽，骨皮质变薄，可有脊柱弯曲，脊椎双凹，椎间盘增宽等。假骨折(Looser带)呈垂直于骨表面的骨折样透亮线，是重要特征。

在儿童，常见的是先天性或遗传性疾病，如PHEX突变导致的X-连锁低磷佝偻病、FGF23突变导致的常染色体显性低磷佝偻病、以及分子遗传学较为复杂的遗传性Fanconi综合征等，在这些疾病中，FGF-23的浓度都有异常的变化或增高或降低。成人起病的低磷血症多由获得性因素导致，如肿瘤相关低磷骨软化、获得性Fanconi综合征，在前者FGF-23浓度升高，在后者FGF-23浓度降低。获得性Fanconi综合征与遗传性Fanconi综合征相似，均表现为葡萄糖尿、全氨基酸尿、近端肾小管酸中毒，所不同的是前者多因接触重金属、化疗药物或抗逆转录病毒药物引起。淀粉样变性、干燥综合征也可以导致获得性Fanconi综合征。

肿瘤相关低磷骨软化症(TIO)于年首次被报道，是一种由肿瘤引起肾脏排磷增加造成的获得性低血磷性骨软化症。它的临床特征是骨痛呈渐进性发展，多在四肢和负重关节；尿磷排泄明显增多，血磷明显减低，血钙一般正常；ALP升高；常规补磷及活性维生素D效果差；血浆1,25-OH-VitD水平减低，少数可伴有继发性甲状旁腺功能亢进；可发现相关肿瘤，常常小而隐蔽，肿瘤切除后症状和生化检查可在短期内显著改善。

产生TIO的肿瘤大部分来自间叶组织，以血管瘤或血管内皮瘤多见，占50%以上，其次是纤维瘤或纤维肉瘤。肿瘤多为良性，体积小，生长隐蔽而缓慢，有时在低磷骨软化多年后才被偶然发现。只有10%左右为恶性。肿瘤多见于四肢，其次为头、颈、颌、面部，可附着于骨骼表面，也可位于软组织浅层或深层。医院的临床病例统计(姜艳，等.)共纳入94例青春期后发病且无骨骼疾病家族史的低磷骨软化症患者，共有40例确诊为TIO。四肢肿瘤占25例(62.5%)，头部占13例(32.5%)，躯干仅2例(5%)。最多见的病理类型为磷酸盐尿性间叶组织肿瘤，共25例，恶性肿瘤只有4例(10%)，与国外报道相符。TIO的发病机制主要是肿瘤细胞分泌过量的FGF-23，并且不受血磷和1,25(OH)2D3的调控。升高的FGF-23抑制PTH合成，使肾脏磷重吸收和1,25(OH)2D3分泌异常减少，导致低血磷。为了升高血磷水平，骨骼被吸收，造成骨软化。

TIO的治疗关节是去除肿瘤，但因肿瘤通常较小，且隐匿于间叶组织中，常规局部的影像学定位诊断困难。近年来研究表明，多种间叶组织来源的肿瘤上可表达生长抑素受体，可使用生长抑素受体显像来寻找肿瘤。奥曲肽是生长抑素类似物，可与生长抑素受体结合，可用于生长抑素受体显像。奥曲肽显像的阳性率38.5—86.3%。联合In-OCTSPECT/CT和（FDG）PET/CT检测的阳性率为64.5%。68GaDOTA-TATE(另一种奥曲肽)PET-CT显像可进一步提高检测阳性率。

当遇到具有TIO症状体征的患者时，首先检测血、尿磷、血1,25(OH)2D3浓度、骨密度，确定低磷骨软化诊断。除外肾病、遗传性因素后，可初步考虑为TIO。这时，需要行奥曲肽显像等功能定位初步判断肿瘤位置，然后行局部MRI和/或CT进一步精确定位，或可检验局部静脉血样FGF-23水平间接判断。切除肿瘤后随访血磷、FGF-23水平，若恢复正常则明确为TIO。有些肿瘤难以定位或切除，则予中性磷合剂、活性维生素D对症治疗，随访、重复定位诊断。

总而言之，低磷血症可由一组复杂的疾病引起，主要是肾-骨-甲旁腺磷代谢失调所致。FGF-23是血磷调节的关键分子。成人发病的低磷骨软化症需要考虑TIO。生长抑素显像是诊断TIO的关键。未发现肿瘤的患者需密切随访。

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