奈韦拉平是第一个抗HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitor，NNRTI)。在HIV抗病毒史上写下光辉的篇章，近年来，由于抗病毒治疗范围的不断扩大，奈韦拉平的适应反应越来越小，奈韦拉平的作用机理是与HIV-1的逆转录酶直接连接，并且通过使逆转录酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。(图片来源于网络）奈韦拉平必须与其它抗逆转录病毒药物联合应用治疗HIV-1感染。单用此药会很快产生同样的耐药病毒。因此，奈韦拉平应一直与至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物一起使用。对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，应用奈韦拉平可预防HIV-1的母婴传播。研究发现，奈韦拉平无致畸性，故奈韦拉平曾用于预防母婴传播，预防母婴传播时可单独使用，孕妇分娩时只需口服单剂量奈韦拉平，新生儿在出生后72小时内亦只需口服单剂量奈韦拉平。但近年来由于有更合理的药物应用，此方法逐渐被替代。(图片来源于网络）服用方法成人患者：在最初14天，奈韦拉平的推荐剂量为每日1片，每片mg（这一导入期的应用可以降低皮疹发生率）。导入期后用法为每日2次，每次1片，并同时使用至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物。对于那些合用药，应遵循其推荐剂量并且应对这些药物进行监控。儿童患者：对于2个月到8岁的儿童，本药的口服推荐剂量是用药初始2周按4mg/kg，一天1次给药，之后为7mg/kg，一天2次给药。对于8岁和8岁以上的儿童患者，推荐剂量为初始2周按4mg/kg，一天1次，之后为4mg/kg，一天2次。任何患者每日用药总剂量不得超过mg。预防HIV母婴传播：对于将马上分娩的孕妇，本药的推荐剂量是口服单剂量mg，新生儿在出生后72小时内，按2mg/kg单剂量口服用药。注意：若患者在用药期间出现严重皮疹或伴随全身症状的皮疹，应该停药。如果在导入期14天内，剂量为mg/天时出现皮疹，则患者的用药剂量不再增加，直至皮疹消失。如果患者出现中度或重度肝功能异常（不包括GGT），应停止使用奈韦拉平，直至肝功能恢复至基础水平。之后，奈韦拉平应从mg/天重新开始给药，进一步观察，然后谨慎地增加剂量到mg/次，每日2次。如果再次出现中度或重度肝功能异常，奈韦拉平应该永久停药。如果患者停用奈韦拉平超过7天，应按照给药的原则重新开始，即mg药物，每日1次导入，之后每次mg，每日2次。(图片来源于网络）不良反应除皮疹和肝功异常外，在所有临床试验中与奈韦拉平治疗相关的最常见的不良反应有恶心、疲劳、发热、头痛、嗜睡、呕吐、腹泻、腹痛和肌痛。大量临床应用表明，最严重的药物不良反应是Stevens-Johnson综合征，重症肝炎/肝衰竭和过敏反应，其特征为皮疹，伴全身症状，如发热、关节痛、肌痛和淋巴结病变，以及内脏损害，如肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞缺乏症和肾功能损害。最初8周的临床观察治疗很关键，需要在医生指导下应用并进行严密监测。主要临床毒性是皮疹，在临床对照研究中患者出现与奈韦拉平有关的皮疹的患者占16%。在这些临床试验中，服用奈韦拉平的患者35%出现皮疹，而对照组中服用叠氮胸苷（zidovudine)+去羟肌苷（didanosine），或单用叠氮胸苷的患者有19%出现皮疹。皮疹通常是轻度或中度的斑丘疹、红斑样皮疹，有或没有瘙痒，分布在躯干、面部或四肢。曾报道有变态反应出现（过敏反应、喉头水肿和荨麻疹）。皮疹可单独出现或以皮疹伴随全身症状为特征的变态反应，例如发热、关节痛、肌痛和淋巴节病，以及内脏病变，如肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞减少和肾功能损害。严重皮疹多数在服药初始6周内出现。临床建议轻/中度皮疹（可包括瘙痒）-可继续用药，不需停药。红斑-导入期出现皮疹或前驱症状，剂量不再增加，直至皮疹消失。若奈韦拉平停药超过7天，重新用药时以每日mg导入。但若停用奈韦拉平，则不再重新用药。以下情况应立即并且永久停药：严重皮疹（广泛红斑样或斑丘症样皮疹、皮疹或湿性脱屑、血管性水肿、类血清病反应、Stevens-Johnson综合征、毒性表皮坏死溶解）；任何皮疹伴有相关全身症状，如发热39℃、水包、口腔损害、结膜炎、肝酶升高、面部水肿、肌痛/关节痛、全身不适；任何皮疹伴有相关全身症状和器官功能损害（肝炎、粒细胞缺乏症、嗜酸细胞增多、肾功能障碍）。(图片来源于网络）肝脏反应在应用本药治疗的患者中曾出现过严重的或威胁生命的肝脏毒性，通常，在抗病毒治疗开始时就出现ASAT或ALAT水平升高，那么抗病毒治疗期间肝脏发生不良事件的危险性就更高，应用奈韦拉平治疗亦如此所以不建议初始检查肝功不正常者应用NVP。在服用奈韦拉平初始2个月内要密切观察该作用。应告知患者若出现肝炎的前驱症状，应立即就医。有较多无症状的肝脏转氨酶升高的报道，但这种情况不是使用本药的禁忌症。无症状的GGT水平升高也不是继续治疗的禁忌症但临床应严密观察肝功能变化情况。用药期间，特别建议每隔一段时间，在适合患者临床需要的时候监测肝功，尤其在治疗的初始2～3月内。以后可以延长监测间隔。医生和患者应该警惕肝炎的前驱症状或体征，如厌食、恶心、黄疸、胆红素尿、无胆汁粪（灰白便）、肝大或肝压痛。如果出现这些症状和体征，应及时就医。如果ASAT或ALAT超过正常值上限2倍，那么在定期临床随访期间应更经常监测肝功。如果ASAT或ALAT升高超过正常值上限5倍，应立即停用奈韦拉平。如果ASAT和ALAT恢复基础水平，患者可以重新使用本药，开始的剂量是每天mg，应用14天，然后每天mg。如果肝功又很快出现不正常，应永久停药。其他反应奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用时，曾有以下事件报道：贫血、胰腺炎、外周神经病变和血小板减少。这些事件通常与其它抗逆转录病毒药物有关。本药与这些药物合用时，可能发生以上事件，但与使用本药应无关联。接受奈韦拉平或其它任何抗逆转录病毒药物治疗的患者，均可能继续发生机会性的感染和HIV相关疾病，因此，这些患者仍然需要具有对HIV相关性疾病治疗有经验的内科医生进行密切的临床观察。目前对于本药的长期疗效尚不清楚。奈韦拉平治疗并未显示可以减少HIV-1传染给其他人的危险性。奈韦拉平主要在肝脏代谢，奈韦拉平代谢物主要由肾脏清除。药代动力学结果显示，对于中度和重度肝功能不全的患者应谨慎使用本药。对于正在做透析的肾功能不全的患者，药代动力学结果显示在每次透析治疗后增加mg剂量的本药治疗，有助于抵消透析对奈韦拉平的清除作用。但是，CLcr≥20mL/分钟的患者不需要调整本药的剂量。使用奈韦拉平的妇女，不应采取单独使用口服避孕药或其它调整激素水平的方法来进行避孕，这是因为奈韦拉平可以降低这些药物在血浆中的浓度。并且，在使用本药治疗期间，如果利用口服避孕药来调节激素水平，应监测激素治疗的效果。(图片来源于网络）药物相互作用1.奈韦拉平是肝细胞色素P代谢酶（CYP3A，CYP2B）的诱导剂，其它主要由CYP3A，CYP2B代谢的药物在与本药合用时，奈韦拉平可以降低这些药物血浆浓度。因此，如果一个患者正在接受由CYP3A或CYP2B代谢的药物的一个稳定剂量的治疗，若开始合用本药，前者药物剂量需要调整。2.核甘类逆转录酶抑制剂：当奈韦拉平与叠氮胸苷（zidovudine），去羟肌苷（didanosine）或扎西他滨（zalcitabine）合用时，不需调整这些药物的剂量。从两组以叠氮胸苷（zidovudine）治疗为背景治疗的研究中（n=33），可得到叠氮胸苷（zidovudine）的综合数据，其中HⅣ-1感染的患者单独接受奈韦拉平（mg/天）治疗，或奈韦拉平合用去羟肌苷（-mg/天），或奈韦拉平合用扎西他滨（0.-0.75mg/天）的治疗，试验结果奈韦拉平对叠氮胸苷药-时曲线下面积（AUC）的下降无显著作用，为13%；对叠氮胸苷Cmax上升无显著作用，为5.8%。叠氮胸苷对奈韦拉平的药动学无影响。另一交叉研究表明奈韦拉平对去羟肌苷（n=18）或扎西他滨（n=8）的稳态药代动力学均无影响。3.蛋白酶抑制剂沙奎那韦：一项临床试验（31例）中，HIV感染的患者服用奈韦拉平和沙奎那韦（硬胶囊mg，每日3次）。结果表明二者合用导致沙奎那韦AUC平均下降24%(P=0.），但奈韦拉平血浆浓度无明显变化。由于相互作用，导致沙奎那韦AUC下降，可能进一步引起沙奎那韦血浆浓度下降，两者相互作用的临床意义尚不清楚。联合用药不影响奈韦拉平的药代动力学。利托那韦：当本药与利托那韦合用时，不需调整剂量。临床试验（n=25）表明，HⅣ感染患者同时接受奈韦拉平和利托那韦（mg，每日2次，采用剂量渐增的用药方案）治疗，两者血浆浓度均无明显变化。茚地那韦：临床试验（n=25）表明HIV感染患者接受奈韦拉平和茚地那韦（mg，8小时一次）治疗，茚地那韦AUC平均下降28%(P0.01），而奈韦拉平血浆浓度无明显变化。对于奈韦拉平和茚地那韦合用的潜在相互影响，还没有肯定的临床结论。奈韦拉平与茚地那韦合用时，当奈韦拉平剂量为mg，每日2次时，茚地那韦剂量可考虑增加到mg，每8小时一次。但是，目前尚无资料显示给予茚地那韦mg，每8小时一次，加奈韦拉平mg，每日2次与茚地那韦mg，每8小时一次，加奈韦拉平mg，每日2次，两方案的短期或长期抗病毒作用有何不同。奈非那韦：一项36天的临床试验（n=25）表明，应用本药，奈非那韦（75mg，每日3次）和d4T（30-40mg，每日2次）的HⅣ感染患者，在合用本药后，奈非那韦的药代动力学参数没有统计学上显著变化(AUC+4%，Cmax+14%和Cmin～2%）。与以前的资料相比，奈韦拉平的药物水平无变化。当本药与任何蛋白酶抑制剂合用时，尚无安全性降低的报道。4.酮康唑（Ketoconazole)：奈韦拉平mg，每日2次，和酮康唑mg，每日1次合用时，有关酮康唑药代动力学参数明显降低(AUC平均下降63%，Cmax平均下降40%）。同一试验中，与以前的资料相比，酮康唑可使奈韦拉平的血浆水平上升15～28%。因此，酮康唑和奈韦拉平不应合并用药。奈韦拉平对伊曲康唑(itraconazole）的影响尚不清楚。虽然尚无药物相互作用的试验，但从肾脏排泄的抗真菌药物（如氟康唑）可代替酮康唑。5.CYP同功酶诱导剂：在一个开放性研究中（n=14），本药对利福平的稳态药代动力学参数Cmax和AUC无显著影响。相反，同以前的资料相比，利福平可显著降低奈韦拉平的AUC（～58%）、Cmax（～50%）和Cmin（～68%）。当奈韦拉平和利福平合用时，目前尚无足够的资料对所需剂量调整进行评估。6.利福布丁：奈韦拉平mgbid，合用利福布丁mgqd（如果患者同时接受ZDV或蛋白酶抑制剂治疗，利福布丁mgqd），结果显示利福布丁的浓度没有显著变化（AUC平均升高12%，Cminss平均下降3%），Cmaxss显著增高（20%）。活性代谢产物25-O-desacetyl-利福布丁的浓度没有显著变化。在同样的研究中，同以前资料相比，利福布丁可使奈韦拉平的系统清除率有明显的增高（9%）。这些变化无重要临床意义。同时服用奈韦拉平和利福布丁是安全的，不需要调整剂量。7.不推荐患者同时服用本药和St.Johnwort或含St.Johnwort的产品，因为有报告显示St.Johnwort和其它抗病毒药物之间有相互作用。服用St.Johnwort的同时服用非核甘逆转录酶抑制剂，包括奈韦拉平，可降低非核甘逆转录酶抑制剂的浓度，可能影响本药的药效而失去抗病毒作用，并可使病毒产生对奈韦拉平或其它非核甘类逆转录酶抑制剂的耐药性。8.CYP同功酶抑制剂：奈韦拉平和克拉霉素的药物相互作用研究结果表明，药物合用时，克拉霉素的AUC（～30%）、Cmax（～21%）和Cmin（～46%）显著降低，而克拉霉素的活性代谢物14-OH克拉霉素的AUC（58%）和Cmax（62%）显著升高。奈韦拉平的Cmin（28%）显著升高，AUC（26%）和Cmax（24%）非显著性升高。这些结果提示当两药合用时，两药的剂量不需调整。9.接受甲氰米胍（cimetidine，n=13）治疗的患者，奈韦拉平的稳态谷值血浆浓度上升（7%）。10.口服避孕药：奈韦拉平mgbid，与单剂量含有0.mg乙炔基雌二醇（EE）和1.0mg炔诺酮（Ortho-Novum1/35）的口服避孕药同时服用时，与以前单独服用奈韦拉平血浆浓度比较，服用28天奈韦拉平后，17a-EE的AUC显著下降（29%）。EE的平均残留期和半衰期显著缩短。炔诺酮的平均AUC显著降低（18%），平均残留期和半衰期没有改变。如果合并应用奈韦拉平，口服避孕药的剂量能够调整到对除避孕以外的适应症治疗（如子宫内膜异位症）。但如果合用含有雌激素/孕酮的口服避孕药，很可能避孕失败。对正在服用奈韦拉平的有可能妊娠的妇女，建议使用其它方式避孕（如药具避孕）。患者口服避孕药用以调节激素水平时，若合服奈韦拉平，应对前者进行监测。11.奈韦拉平羟化代谢产物的形成不受氨苯砜（dapsone）、利福布丁、利福平和三甲氧苄二氨嘧啶/磺胺甲基异恶唑的影响。12.酮康唑和红霉素可明显抑制奈韦拉平羟化代谢产物的形成。13.奈韦拉平可通过增加肝代谢而可能降低美沙酮的血浆浓度。据报道，同时应用本药和美沙酮治疗的患者曾出现戒断综合征。因此，美沙酮维持给药的病人合用本药时，建议仔细观察戒断综合征徵象并对美沙酮的剂量进行相应的调整。(图片来源于网络）注意事项对奈韦拉平或者本药的任何赋形剂具有临床明显过敏反应的患者应禁用。对由于严重皮疹，皮疹伴全身症状，过敏反应和奈韦拉平引起的肝炎而永久中断本药治疗的患者不能重新服用。在服用本药期间，继往出现ASAT或ALAT超过正常值上限5倍，重新应用本药后迅速复发肝功不正常的患者应禁用。应告知患者按照处方剂量每日服用奈韦拉平的必要性。如果漏服药物，患者应该尽快服用下一次药物，但不要加倍服用。患者在应用奈韦拉平前和用药期间的应定期进行临床生化检查，包括肝功能检查。皮疹是本药的主要毒性作用。导入期可以降低皮疹的发生率，大多数与奈韦拉平相关的皮疹是在用药初始6周内发生的，因此，应严密监测此阶段有无皮疹的发生。若患者在导入期出现皮疹，应不再增加用药剂量，直至皮疹消失。本人临床观察本药初始14天内同时服用抗过敏药物不能降低与奈韦拉平相关的皮疹发生率，反而可能增高皮疹的发生率，所以本人不建议同时服用，对症处理即可，同时应严密观察不良反应并及时处理。原创文章转载时请注明本文转自王姐微爱之家ngjwazj王姐微爱之家王医院皮肤科主任山东省首家艾滋医院专职医生
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