当前位置： 烫伤性皮肤综合征 > 症状表现 > 案例分享大疱性表皮松解症EB
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疾病简介
大疱性表皮松解症（epidermolysisbullosa，EB）分为遗传性和获得性两种，遗传性EB有些亚型是常染色体显性遗传，有些是常染色体隐性遗传，多数EB表型只有一种遗传方式，是最严重的遗传性皮肤病，目前遗传性EB尚无安全有效的根治方法。
疾病分类
遗传性EB包括30多种表型或基因型不同的种类，基于水疱在皮肤超微结构中的位置、遗传方式以及临床、电镜、免疫组织化学、基因型特点的组合，来区分EB患者的类型和亚型。
遗传性EB主要有四种：单纯型（EBS），交界型（JEB），营养不良型（DEB）和金德乐综合征。它们的表现型和基因型各不一样，但更重要的是皮肤分裂的超微结构位置不同。
表皮内大疱是EBS的标志，并可进一步根据大疱发生在表皮的基底层（最下层）或基底上层（外层）再细分。
而JEB和DEB患者的大疱分别位于皮肤基底膜（真皮和表皮的交界）区的透明板中和致密板下。
金德乐综合征可以在一份皮肤样本中见到多处分离面。
主要EB亚型和突变蛋白质
临床表现
所有遗传性EB的亚型都伴随着皮肤的机械性脆弱，体内和体表上皮组织即使受到轻微的摩擦，也会反复产生水疱或糜烂。一般来说，JEB和RDEB（隐性营养不良型）患者的皮肤比EBS患者更加脆弱。尽管在多数EB患者身上能看到是完整的水疱，但在一些浅表性（基底膜上）EBS亚型患者身上可能只有糜烂。
EB患者身上所有复层上皮组织都可能受疾病的影响。一般来说，体表皮肤中水疱面积越大情况越严重，其它上皮组织越可能受牵连。和体表症状一样，其它位置的症状也随着年龄变化，同时首次发病时间和累积风险受EB亚型的影响很大。
1.遗传性（先天性）大疱性表皮松解症
①单纯型大疱性表皮松解症（EBS）仅累及肢端及四肢关节伸侧，不累及黏膜，皮损最表浅，愈后一般不留瘢痕。
②营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）可累及任何部位（包括口腔等等黏膜），病情多较重，常在出生后即出现皮损，且位置较深，愈合后遗留明显的瘢痕，肢端反复发生的水疱及瘢痕可使指趾间的皮肤粘连，指骨萎缩形成爪形手；口咽部黏膜反复溃破、结痂可致张口、吞咽困难，预后不佳。
③交界型大疱性表皮松解症（JEB）较为罕见，出生后即出现广泛水疱、大疱及糜烂面，预后差，多在2岁内死亡。
2.获得性大疱性表皮松解症（EBA）
获得性大疱性表皮松解症（EBA）多发生在老年人，皮损好发生在手指、足、肘膝关节侧面，容易受外伤的部位，皮损为无炎症反应的皮肤上形成水疱、大疱、糜烂等损害，愈后可留萎缩性瘢痕，可见粟丘疹，部分病人伴有毛发、甲损害，以及黏膜损害。EBA组织病理表现为表皮下水疱，疱液内浸润细胞中性粒细胞数目较嗜酸性粒细胞多，直接免疫荧光示基底膜带线状IgG沉积，可见C3沉积，部分患者血清中可检出抗基底膜带(Ⅶ型胶原)抗体，盐裂皮肤免疫荧光检查显示荧光沉积位于真皮侧，透射电镜显示水疱发生在致密板下方。
发病机制
遗传性EB的病因是几种正常情况下在角化细胞或皮肤基底膜区（表皮和真皮的交界）内的蛋白质突变引起的，通常皮肤和皮外症状的严重程度反映了突变的类型和目标蛋白的超微结构位置。
限局型EBS，EBS-DM和其他泛发型EBS是角蛋白5或角蛋白14基因上的显性负效应突变引起的。突变的位置，即在其各自角蛋白丝上的位置，和EBS的亚型强相关，EBS-DM患者的突变位于这个分子特定的对结构敏感的区域。
伴斑点状色沉EBS的突变在角蛋白5基因上。
伴肌肉萎缩EBS的突变在角蛋白14基因上。
伴幽门闭锁EBS的突变在网蛋白基因或异源二聚跨膜蛋白α6β4整合素基因上。
两种基底膜上EBS亚型，斑菲素蛋白缺乏型和致死性棘层松解型EBS分别由斑菲素蛋白-1和桥粒斑蛋白的基因突变引起
浅表型EBS（EBSS）的家庭表现出和DDEB（显性营养不良型）类似的VII型胶原突变，分子层面病因还不清楚，不过在原始的先证者身上找不到VII型胶原突变，支持EBSS为一种独立的亚型。
JEB-H的病因是编码三链粘附分子（层粘连蛋白-）的三个基因中任何一个发生严重突变，这种疾病有突变热点，使很多患者可以做快速DNA筛查。
多数JEB-nH患者在这三个基因中有不严重的突变，少数的突变在XVII型胶原基因上（以前叫做大疱性类天疱疮抗原2或BP-）。
伴幽门闭锁JEB由α6β4整合素的两个子链基因上的突变引起。
所有DEB亚型的突变都发生在VII型胶原基因上。
DDEB一般是在VII型胶原三螺旋域的甘氨酸替代错义突变。
重泛发型RDEB可以是COL7A1上产生提前终止密码子的纯合突变，也可以是两个不同的突变（复合杂合突变）。
其他泛发型RDEB的病因是VII型胶原基因上不太严重的突变。
金德乐综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传皮肤病，原因是kindlin-1基因上的突变，kindlin-1是最近发现的一种基底角化细胞中粘着斑的成分。
疾病诊断
每种EB类型都是通过检查轻微牵拉皮肤之后形成的水疱的超微结构位置来确诊的。区分亚型需要看遗传模式，免疫组织化学和电子显微镜，以及临床表现。
出生后诊断
如果家族中没有已经明确诊断的先证者，每个怀疑有遗传性EB的患者都应该取一到几块皮肤样本，恰当处理后做免疫荧光抗原检测（IAM）和扫描电子显微镜检查（TEM），IAM和TEM的最好取样方法分别是小面积钻取和刮削活检，取样的位置是没有水疱的皮肤，使用上述一种或同时使用两种方法可以确定机械性脆弱和水疱的准确超微结构位置。
根据着色的位置、图样和强度，在IAM检测中使用的一种或几种传统的EB相关抗体可以对EB做进一步的分型，但部分EB亚型有相同的抗原反应，靠免疫组织化学的方法不能确定所有亚型，即使使用单克隆抗体也不行。
TEM还可以对特定的超微结构做半定量分析（即：角蛋白丝，半桥粒，锚原纤维，基底下致密板），这些数据可用于某些亚型的鉴别。
诊断EB时不推荐常规的皮肤组织学检查，原因有两个，第一，在光学显微镜下甚至无法区分某些活检的分层位于表皮内还是表皮下，类似地，精确区分透明板（JEB）和致密板下（DEB）分层只能依靠IAM或TEM。第二，多数EB相关抗体不能用于常规福尔马林保存的组织样本，这些抗体在福尔马林中会失去抗原性，同样，因为组织保存时使用的固定剂不同，在后续TEM检查中使用这些石蜡包埋组织也不好。
EB分型做DNA突变分析主要是为了产前诊断（同家系中的先证者致病突变必须已经找到）或植入前诊断。另外，在基因检测之前必须先通过组织检查确定EB的大类，否则有太多需要检查的基因，并行筛查费时费力。当基因疗法成功了以后，DNA突变分析将成为所有患者的例行检查。在此之前，某些病例可能会因其它原因做DNA突变分析，这些原因包括：怀疑是DDEB的时候确定遗传模式（因为多数实际上是RDEB），或因特殊的研究项目，患者明确了基因型之后可能获益。一些家庭有一名或多名成员患严重的常染色体隐性遗传疾病，他们可能希望在怀孕前检查一下未患病的兄弟姐妹及其配偶看是否有隐性致病基因。考虑到常染色体隐性遗传的EB致病基因流行率很低，在这种情况下检测出患病后代的可能性极低。
产前诊断
在年代早期，产前诊断的常规方法是在怀孕17周或以后使用超声引导胎儿镜取胎儿皮肤样本，再做IAM或TEM分析。90年代中期开始，通过取绒膜绒毛样本做DNA突变分析成了标准的做法。
鉴别诊断
多数情况下对皮肤有水疱的儿童或成年人的鉴别诊断，皮肤科医生识别遗传性EB比较容易；在很少情况下，在组织学验证之前需要做更广泛的鉴别诊断。但是，对新生儿需要考虑宫内感染单纯性疱疹，特别是当没有家族大疱病病史或临床表现与EB不太相符时。
案例分享
患儿1，血液样本送至康旭医学检验所，检测项目：大疱性表皮松解症
受检者临床表型：脚上起泡，手上有一两个泡，脚上频繁在同一个地方长泡，刚出生，双脚无皮肤，脚大大拇指一个无趾甲，一个厚趾甲，手指趾甲偏厚。
高度可疑变异：
检测结果如下：
在受检者COL7A1基因发现：c.GT（编码区第号核苷酸由G变为T）的杂合核苷酸变异，该变异导致编译第号氨基酸Glu的密码子变为终止密码子（p.GluTer），从而使肽链合成提前终止，为无义变异；c.GA（编码区第号核苷酸由G变为A）的杂合核苷酸变异，该变异导致第号氨基酸由Gly变为Ser（p.GlySer），为错义变异。上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响。受检者上述变异分别遗传自父母，其父母均只携带其中一个杂合变异。上述变异的致病性均已经有文献报道，均与大疱性表皮松解症（Epidermolysisbullosadystrophica）相关，参考文献分别为：Molecularbasisofrecessivedystrophicepidermolysisbullosa:genotype/phenotypecorrelationinacaseofmoderateclinicalseverity.PubMed：；NovelandrecurrentCOL7A1mutationinaPolishpopulation.PubMed：（所参考数据库：HGMDPro及PubMed）。上述变异均不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：Genomes、dbSNP）。COL7A1基因是EBDBart型(EBD,Barttype)的致病基因，为常染色体显性遗传方式（AD）；也是反常性EBD（EBDinversa）的致病基因，为常染色体隐性遗传方式（AR）；同时也是营养不良型大疱性表皮松解症（Epidermolysisbullosadystrophica）、痒疹型大疱性表皮松解症（Epidermolysisbullosapruriginosa）、胫前大疱性表皮松解症（Epidermolysisbullosa,pretibial）、新生儿暂时性大疱性表皮松解症（Transientbullousdermolysisofthenewborn）的致病基因，均为常染色体显性或隐性遗传方式（AD/AR）；还是局限变异型EBD(EBD,localisatavariant)的致病基因，遗传方式尚未明确。以上变异有可能是导致受检者发病的致病性变异，建议结合受检者临床表现及家族史进一步分析确定该变异是否具有临床意义。
较为可疑变异：
检测结果如下：
在受检者PLEC基因发现c.GA（编码区第号核苷酸由G变为A）的杂合核苷酸变异，该变异导致第号氨基酸由Arg变为Gln（p.ArgGln），为错义变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。受检者其父该位点未见异常，其母该位点为杂合子。该变异的致病性尚未见文献报道（所参考数据库：HGMDPro及PubMed）。该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：Genomes、dbSNP）。PLEC基因是单纯性大疱性表皮松解症伴指甲营养不良(Epidermolysisbullosasimplexwithnaildystrophy)、单纯性大疱性表皮松解症伴肌营养不良(Epidermolysisbullosasimplexwithmusculardystrophy)、单纯性大疱性表皮松解症伴幽门闭锁(Epidermolysisbullosasimplexwithpyloricatresia)的致病基因，均为常染色体隐性遗传方式（AR)；也是单纯性大疱性表皮松解症Ogna型(Epidermolysisbullosasimplex,Ognatype)的致病基因，为常染色体显性遗传方式（AD）。建议结合受检者临床表现及家族史进一步分析确定该变异是否具有临床意义。
一代测序验证结果：
患儿2，血液样本送至康旭医学检验所，检测项目：大疱性表皮松解症
高度可疑变异：
检测结果如下：
在受检者COL7A1基因发现c.GA（编码区第号核苷酸由G变为A）的杂合核苷酸变异，该变异导致第号氨基酸由Gly变为Glu（p.GlyGlu），为错义变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。受检者其父母及其姐姐该位点均未见异常。该变异的致病性已经有文献报道，与营养不良性大疱性表皮松解症（Epidermolysisbullosadystrophica）相关，参考文献：Geneticstudiesof20Japanesefamiliesofdystrophicepidermolysisbullosa.PubMed：（所参考数据库：HGMDPro及PubMed）。该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：Genomes、dbSNP）。COL7A1基因是营养不良性大疱性表皮松解症（Epidermolysisbullosadystrophica）、痒疹型大疱性表皮松解症（Epidermolysisbullosapruriginosa）、胫前大疱性表皮松解症（Epidermolysisbullosa,pretibial）、新生儿暂时性大疱性表皮松解症（Transientbullousdermolysisofthenewborn）的致病基因，均为常染色体显性或隐性遗传方式（AD/AR）。该变异有可能是导致受检者发病的致病性变异，建议结合受检者临床表现及家族史进一步分析确定该变异是否具有临床意义。
一代测序验证结果：
治疗与预后
所有EB患者护理的基本原则是预防水疱和继发感染。皮肤外并发症风险较高的EB亚型患者需要监控这些并发症并在受损器官发生严重病变前做适当干预（药物、手术、牙科、营养、心理等）。
例如，前兆角膜疾病需要及时找眼科医生评估，防止永久角膜瘢痕影响视力。
能感觉到的食道狭窄需要扩张（通常要反复做），以便维持充足的经口营养摄入。无法经口获得充足营养的儿童可以通过胃造口术补充食物。
如果不能通过细致的夜间手指包扎防止手畸形，可以考虑做分指手术。
严重泛发型RDEB和JEB-H患者从十几岁开始就可能患鳞状细胞癌，发现后要做广泛切除，按时随访看是否有局部或区域性复发。
泛发性JEB和RDEB患者需要经常监测骨质疏松或骨量减少。
另外一些EB亚型需要做其它实验室检测（血液，肾脏）或临床检查（超声心动图）。
现在有一些试验性的治疗方案正在做尝试。包括RDEB患者的体外基因替换，异体纤维原细胞移植（为RDEB患者提供正常的VII型胶原），骨髓干细胞移植，重组蛋白质注射（即RDEB患者的VII型胶原）。
对DDEB，也有多项研究在进行，一个方向是下调显性负基因的表达，另一个方向是补偿它的影响，即通过上调其它基因的表达，产生更多可以增强皮肤稳定性的蛋白质。
其它正在进行的临床试验致力于寻找改进创伤愈合的方法，其中一个项目旨在评估局部使用小分子蛋白胸腺素β4对开放伤口的有效性。
EB的未来病情发展与亚型有极大的关系。多数EB患者，特别是EBS和DDEB患者的预期寿命正常，但病情严重的会受些影响。JEB患者，特别是JEB-H患者，在婴幼儿阶段死亡率很高。RDEB患者，特别是严重泛发型RDEB，在青年期有死于鳞状细胞癌扩散的危险。
参考资料
[1]EpsteinEHJr.Moleculargeneticsofepidermolysisbullosa[J].Science,,():-.
[2]LaneEB,RuggEL,etal.Amutationintheconservedhelixterminationpeptideofkeretin5inhereditaryskinblistering[J].Nature,,():-.
[3]ZhouC,SongS,ZhangJ.Anovel-bpdeletionmutationintheFERMT1(KIND1)geneinChinesefamilywithKindlersyndrome[J].BrJDermatol,,(5):-.
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