痛风是嘌呤代谢紊乱、尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组疾病。随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，高尿酸血症和痛风的发病率逐年上升。别嘌醇是现阶段临床中治疗高尿酸血症、痛风以及痛风性关节炎等代谢性疾病的常用药,属于黄嘌呤氧化酶抑制剂,一种能直接阻断尿酸合成从而达到降低尿酸的药物,但随着在临床上的广泛运用,其不良反应愈发明显，是最常造成严重皮肤不良反应的药物之一[1]。别嘌醇引起的严重皮肤药物不良反应(seriouscutaneousadversedrugreactions，SCARs)，包括药物超敏反应综合征(drughypersensitivitysydrome，DHS)、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson，SJS)，中毒性表皮坏死松解症(toxicepidermalnecrolysis，TEN)及剥脱性皮炎(exfoliativedermatitis，ED)，发生率约5%,致死率高达30%-50%[2][3]。SJS和TEN是严重的问题在别嘌醇的治疗中，若不加以积极干预治疗，死亡率高达50%[4]。某些药物诱发的SJS和TEN的遗传学基础成为近年来药物基因组学的研究热点，并发现人类白细胞抗原（HLA）基因的单核苷酸多态性变异与皮肤不良反应相关，而且可能与主要组织兼容复合体呈递药物抗原有关，从而可能预测某些皮肤不良反应。
1.皮肤不良反应的基因学研究
药物不良反应是指临床按正常的用法用量使用合格的药物过程中发生的与治疗作用无关的不利或有害的反应。服药过程中出现的皮肤不良反应是最常见的药物不良反应，在所有药物的不良反应中占10%-20%。DHS，SJS,TEN均属于严重的皮肤不良反应，DHS是指由药物引起的急性广泛的皮疹，是一种以发热、皮疹、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增多及内脏受累为主要特征的急性SCARs，伴有系统性脏器受损及血液学异常，死亡率约10%，大部分患者死于肝炎引发的肝脏衰竭[5]。SJS早期症状为突发的发热，咽喉痛，头痛等类似感冒症状，约持续1-3天。接下来为快速进行性的皮肤斑丘疹和疱疹，而后发展为皮肤黏膜溃疡及脱落。TEN有着相似的临床表现伴随着更广泛的表皮剥脱与坏死，除此之外，TEN通常会伴随着比SJS的病人更严重的发烧，且体温高达39℃[6]。SJS和TEN是同一严重皮肤不良反应的不同阶段,皮肤脱落少于10%为SJS,而大于30%为TEN，在10%-30%之间为SJS与TEN共存，这些不良反应的致死率已经高达50%[7]。
在基因组研究的最新进展中已取得对于引起严重的皮肤药物不良反应的易感性基因，针对于特定的药物，表型和种族。最近的一项多国的病例对照研究报道别嘌呤醇为StevensJohnson综合征和中毒性表皮坏死等皮肤不良反应相关的最常见的药物。各种研究在服用别嘌醇的患者中已经发现人类白细胞抗原（HLA）-B和StevensJohnson综合征和中毒性表皮坏死等皮肤不良反应之间的强烈关系[8]。HLA-B位于6号染色体短臂，属于人类的白细胞抗原基因家族（HLA），是由一组紧密连锁的复等位基因位点组成。HLA-B是人类基因组中最具多态性的基因，不同种族、群体、地域的HLA等位基因的分布存在差异，不同人群中分布的差异与某些疾病的遗传易感性或抵抗性密切相关[9]。
2.皮肤不良反应的发生机制
众所周知，一些小分子化合物如药物不能单独激发人体的免疫应答，而是作为半抗原，通过连接载体蛋白诱导免疫反应。关于药物引起的SCADR的发病机制目前认为人类白细胞抗原（HLA）通过递呈内源性或经加工处理外源性抗原于药物特异性的细胞毒性T淋巴细胞及NK细胞，进而激发免疫应答[10]。
图1为HLA-B*等位基因与别嘌醇引起过敏反应的模式图，即药物或其代谢物与肽键结合然后由HLA-B*分子呈现在皮肤角质细胞，具有专一性TCR的CD8+T细胞便会在淋巴结被抗原提呈细胞（APC）活化，接下对于药物或其代谢物具有专一性的T细胞会开始增生及转化效应细胞，释放出颗粒溶解素，穿孔蛋白及颗粒溶解酶B造成的表皮细胞调零坏死。
3.别嘌醇致SCARs的基因学研究
在过去的十年里，药物基因组学的研究已经显示了人类白细胞抗原（HLA）等位基因与药物过敏反应易感性之间的强关联。随着对HLA基因研究的进展，其特殊的等位基因与药物皮肤严重不良反应的相关性已有报道。最近，HLA-B等位基因已经被用来作为预测药物诱导的严重不良反应的药物基因组学的标志物。各种研究已经证实了人类白细胞抗原HLA-B*与别嘌醇所致SCADRs的强烈关联，HLA-B*等位基因频率在东南亚人群中高达6%–8%，而在西欧的人口中却低于1%[8]。HLA-B*与别嘌醇所致SCADRs之间的强关联在台湾汉族中被首次报道，此后这种关联性在日本、泰国、韩国，及高加索人群中先后得到了认证。
因此，别嘌醇引起的SCARs的相关基因在不同国家和地区因人种的不同是有差别的，中国台湾汉族人群携带HLA-B*58:01等位基因的概率较高，并与别嘌醇的SCARs有强关联性。因此，HLA-B*58:01可作为评估别嘌醇SCARs风险性的遗传标记物。此外，HLA-B*58:01等位基因与别嘌醇诱导的皮肤不良反应之间的关联也已在中国大陆发现[10]。HLA-B*等位基因阳性者服用别嘌醇后发生严重皮肤不良反应的风险非常高,建议中国汉族患者服用别嘌呤醇前检测HLA-B*58:01等位基因预测严重皮肤不良反应的发生风险，提高用药安全。对于携带别嘌HLA-B*58：01等位基因的患者不建议使用别嘌醇，建议使用替代药物非布司他。
参考文献：
1.ChungWH,HungSI,ChenYT.Humanleukocyteantigensanddrughypersensitivity[J].CurrentOpinioninAllergyClinicalImmunology.;7:–.
2.SOMKRUAR,EICKANE,SAOKAESetal.AssociationofHLA-B*alleleandallopurinol-inducedStevens-Johnsonsyndromeandtoxicepidermalnecrolysis:asystematicreviewandMeta-analysis[J].BMCMedGenet.;12:-.
3.GERULLR,NELLEM,SCHAIBLET.ToxicepidermalnecrolysisandStevens-Johnson:areview[J].CritCareMed.;39(6):-
4.MockenhauptM,ViboudC,DunantA,NaldiL,HalevyS,BouwesBavinckJNetal.Stevens-Johnsonsyndromeandtoxicepidermalnecrolysis:assessmentofmedicationriskswithemphasisonrecentlymarketeddrugs,TheEuroSCAR-study[J].JournalofInvestigativeDermatology.;:35–44.
5.AiharaM.Pharmacogeneticsofcutaneousadversedrugreactions[J].JournalofDermatology.;38(3):-．
6.HazinR,IibrahimiOA,HazinMI,etal.Stevens-Johnsonsyndrome:pathogenesis,diagnosis,andmanagement[J].AnnalsofMedicine.;40:-.
7.MHLee,SL.Stocker，JAnderson,EJPhillips,DNolan,KMWilliams,etal.Initiatingallopurinoltherapy:doweneedtoknowthepatient’shumanleucocyteantigenstatus[J].TheInternalMedicineJournal.;42(4):-.
8.SIYeo.HLA-B*:utilityandcost-effectivenessintheAsia-PacificRegion[J].InternationalJournalofRheumaticDiseases.;16:–.
9.李海山.人类白细胞抗原DQ基因多态性与三氯乙烯药疹样皮炎易感性的关系.中华预防医学杂志[J];40(3):50-54.
10.CaoZH,WeiZY,ZhuQY,etal.HLA-B*58:01alleleisassociatedwithaugmentedriskforbothmildandseverecutaneousadversereactionsinducedbyallopurinolinHanChinese[J].Pharmacogenomics.;13:-.
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