抗磷脂综合征检测的临床应用

1临床应用抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）是一种获得性自身免疫病，患者表现为血管内血栓形成和（或）胎盘功能不全导致的妊娠并发症和流产，同时患者血中持续存在抗磷脂抗体。临床上可分为原发性抗磷脂综合征（primaryantiphospholipidsyndrome，PAPS）和继发性抗磷脂综合征（secondaryantiphospholipidsyndrome，SAPS），后者多继发于系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、类风湿关节炎、干燥综合征等结缔组织疾病，也可继发于各种感染与肿瘤。APS患者循环系统任何部位（动脉、静脉、微血管）均可发生血栓。静脉血栓下肢深静脉血栓及肺栓塞最常见，也可见于皮肤、门静脉、肾脏、肠系膜和颅内静脉等。动脉血栓最常发生于脑血管，引起短暂性脑缺血或卒中。心肌梗死相对少见，亚临床的心肌缺血可能与APS有关。患者还可以表现为其他自身免疫性疾病、免疫性血小板减少、获得性血小板功能性异常、低凝血酶原、获得性凝血因子抑制物、网状青斑、心瓣膜异常、动脉粥样硬化、肺动脉高压、溶血性贫血、舞蹈病、偏头疼和神经性耳聋。APS临床表现复杂多样，全身各系统均可受累，故对该病进行及时有效的治疗尤为重要。抗磷脂抗体（antiphospholipidantibody，aPL）是一个抗体家族，通过与磷脂-蛋白复合物结合，干扰各种依赖磷脂的凝血和抗凝因子发挥作用，是一种自身免疫性抗体。抗磷脂抗体包括：①识别蛋白磷脂复合物的抗体如辅因子依赖性抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibodies，aCL)，②直接识别蛋白的抗体如抗β2糖蛋白Ⅰ抗体(anti-β2-glycoproteinⅠantibodies，aβ2GPⅠ)，③直接识别磷脂的抗体如梅毒患者中的抗体，④抑制磷脂依赖性反应，如狼疮抗凝物（lupusanticoagulant，LA）。aPL作用于血管内皮细胞、单核细胞、血小板、抗凝系统、纤溶系统等多个系统，通过多种途径引起血栓形成。血液中高滴定度的aPL是抗磷脂综合征反复的动静脉血栓形成的极其关键的因素。正常健康人aPL的检出率大约为4.5％～9.4％。有静脉血栓形成的系统性红斑狼疮（SLE）、习惯性流产以及脑血栓形成等患者aPL的检出率明显高于健康人，且恶性肿瘤患者体内aPL的检出率明显增加，亚洲人群中恶性肿瘤患者的aPL检出率高达60％以上。大部分恶性肿瘤患者中，静脉血栓形成常为恶性肿瘤的首发症状。另外，许多患者常先有原发性静脉血栓形成，后诊断为恶性肿瘤，约10％的原发性静脉血栓患者在5～10年内表现为恶性肿瘤。APS的临床表现缺乏特异性，实验室检查对APS的诊断尤为重要。根据年悉尼国际分类标准（表1）。抗磷脂综合征的诊断依赖于患者血清中IgG型和或IgM型的抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白Ⅰ抗体，以及狼疮抗凝物持续阳性。2实验室检测

1.检测原理

1.1采用全自动化学发光免疫分析法检测血清或血浆中IgG型和或IgM型的抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（单位U/ml，参考值20U/ml，临界值20U/ml为阳性）。

1.2狼疮抗凝物（LA）：1.筛选试验：使用稀释蝰蛇毒时间（dRVVT）和敏感APTT（低磷脂，二氧化硅作为激活物）作为筛选试验，其中任意一项阳性则考虑LA阳性；2.确证试验。

2.临床意义

2.1抗心磷脂抗体（anticardiolipinantibodies，aCL）

aCL是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身抗体。aCL可以分为β2GPⅠ依赖型和非β2GPⅠ依赖性。其中β2GPⅠ依赖型通过识别β2GPⅠ与磷脂形成复合物，干扰磷脂依赖的凝血或抗凝过程，诱导血栓形成。如干扰内皮细胞，抑制与内皮细胞相关的抗凝过程；抑制凝血酶调节蛋白（thrombomodulin，TM）的活性而抑制PC激活；激活血小板，使血栓素产生增加等。

大多数APS患者aCL水平升高，该项目灵敏度高，但特异性较差。在无症状的健康人群中阳性率约为3%-10%。高滴度的抗体与血栓形成的高危险度相关，能显著增加深静脉血栓形成的危险性。对无症状的高浓度aCL的患者进行随访，50%的患者最终发展为APS。静脉血栓栓塞后6个月出现高滴度aCL是复发及死亡危险性增加的预测因子。aCL与动脉血栓形成相关性比静脉血栓形成更常见。任何水平的aCL升高与心肌梗死和脑卒中明显相关。对于反复流产的妇女，aCLIgG升高与APS显著相关，特别是同时存在LA时。许多人抗体水平在感染时升高，但与血栓形成不相关，感染相关性aCL最典型的是梅毒，还包括其他感染如莱姆病，链球菌感染、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、HIV和水痘。正常人在服用氯丙嗪和普鲁卡因胺时可能诱发直接结合到阴离子表面的抗体，抗磷脂抗体水平增加，这些抗体与血栓的关系还需要进一步研究。

2.2抗β2GPⅠ抗体（anti-β2-glycoproteinⅠantibodies，aβ2GPⅠ）

β2GPⅠ由肝细胞分泌的血浆糖蛋白，是一种天然抗凝物质。aCL通过结合β2GPⅠ并破坏其抗凝作用导致APS。最新研究表明β2GPⅠ与带负电荷磷脂结合后产生aβ2GPⅠ，β2GPⅠ-抗体复合物直接参与APS诱发血栓的机制，是APS中的关键因素。抗β2GPⅠ抗体与静脉血栓形成相关性比动脉血栓大。β2GPⅠ抗体对APS的特异性可达到98%，但敏感性较较差（30%-40%）。

2.3狼疮抗凝物（lupusanticoagulant，LA）

LA是一组在体外试验中使依赖磷脂的凝血试验延长的异质性抗体。可以与心磷脂、其他磷脂、β2-GPⅠ或其他磷脂结合蛋白（如凝血酶原）反应。主要是β2-GPⅠ和aPT引起。LA体内抑制抗凝血过程促进血栓的形成。LA对APS特异性最强，与血栓形成明显相关。LA阳性的患者中存在IgGaβ2GPⅠ可以预测血栓形成。

aCL的IgG和IgM检测最敏感，但特异性较差。而抗β2GPⅠIgG和IgM检测特异性高，但敏感性差。LA（dRVVT）的敏感性往往较低，但特异性最高。至今没有一种单一的检测项目足以诊断APS，因此在怀疑有APS时应该做一套检查（包括抗心磷脂与β2GPⅠ抗体和LA凝血试验）。aCL、LA、aβ2GPⅠ联合检测可以覆盖80％左右的APS。阳性结果要在至少12周经2次或多次证实。LA的检测应在抗凝治疗前或停用肝素24小时后和停用口服抗凝药至少1周后进行。

2.4下列情况应检测抗磷脂抗体，除外APS：

①无明确诱发因素的特发性VTE；

②多次发生病理妊娠（Ⅱ-Ⅲ期正常形态胎儿流产、胎儿发育停滞、死胎，早期先兆子痫，胎盘功能不全等）；

③年龄50岁的缺血性脑卒中；

④血栓事件伴不能解释的血小板减少和/或体外依赖磷脂的凝血试验（如：APTT、PT）凝固时间延长；

⑤所有的SLE患者，监测血栓及高凝状态；

⑥慢性病患者：心脑血管病、肾病、糖尿病、慢阻肺。

来源：积水潭检验科

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