★PD-1使用注意事项：
冻干粉剂为50mg/每瓶，用时稀释。沿药瓶壁加入注射用水2.3mL避免直接加在冰冻干燥粉上。缓慢旋转小瓶至5分钟使泡沫消除，勿用力摇晃小瓶。静脉给药前稀释到需要的相应液体体积。给药前观察有无颗粒物质和变色。药物溶液应该是清澈或轻微乳白色，无色或浅黄色。如溶液含外源性颗粒物质不要使用。
注射液剂型为:mg/4mL/每瓶。制备时：抽吸需要容积的药物转至输液袋。可用USP、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液稀释到最终浓度范围1--10mg/mL。轻轻倒置混合稀释溶液，不要摇动。制备后在室温条件下不超过6小时。包括室温贮存和输注的时间；制备后在冰箱（2°C至8°C）不超过24小时，不要冻结。如果经过冷藏，在给药前应使稀释溶的液恢复室温。
★剂量和给药方法:
▲Keytruda帕姆单抗:冻干粉剂为50mg/瓶,注射液剂型为:mg/4mL/瓶。
???配置:稀释后溶液的终浓度建议为mg的Keytruda加入毫升0.9%氯化钠。mg+50mg的Keytruda加入毫升0.9%氯化钠，（50mg粉剂用5ML注射无菌水或生理盐水溶解后加入毫升0.9%氯化钠)。
???给药:通过静脉管(带有无菌、无制热反应、低蛋白的0.2-5微米内置型的或外增加的过滤器)静脉输注,输注时间30分钟。（请勿通过同一静脉管同时输注其他药物）。作为单药给予，每3周静脉输注一次，30分钟输完，推荐剂量为2mg/kg。随后每3周使用直至疾病进展或出现不可接受毒性。
▲Opdivo纳武单抗:注射液剂型为:40mg/4mL/瓶、mg/10mL/瓶。
???配置:建议mg的Opdivo加入毫升0.9%氯化钠。mg+40mg的Opdivo加入毫升0.9%氯化钠。
???给药:避光，通过静脉管(带有无菌、无制热反应、低蛋白的0.2-5微米内置型的或外增加的过滤器)静脉输注,输注时间60分钟。（请勿通过同一静脉管同时输注其他药物）。每2周静脉输注一次，推荐剂量为3mg/kg。
▲Tecentriq阿特珠单抗:注射液剂型为:mg/20mL/瓶，输注时间60分钟。（请勿通过同一静脉管同时输注其他药物）。每3周静脉输注一次，一次一瓶。
▲Ipilimumab/Yervoy:50mg/瓶、mg/瓶。
★日本和美国的PD-1临床对患者的要求:
患者在初次用药7日前检查结果应满足以下基准：白细胞数0/mm3以上且中性粒细胞数0/mm3以上；血小板数000/mm3以上；血红蛋白在9.0g/DL以上；AST（GOT）以及ALT(GPT)在设施正常值上限3.0倍以下；总胆红素在设施正常值上限2.0倍以下；肌酸酐在2.0mg/DL以下。另外,排除标准中明确规定了自身免疫病患者、移植患者和HBV/HCV检测阳性的患者,患有非感染引起的肺炎，需要口服或是静脉注射类固醇治疗的患者，还有间质性肺炎患者。不能入组。
★irAEs特点：
1.高频性：3/4级毒性:PD-%CTLA-%PD-1+CTLA-%
2.多样性：累及所有器官和组织
3.随机性：CTLA-4的irAEs滞后特点较明显：皮肤毒性（中位发生期时间5周）、胃肠道毒性（7.3周）、肝脏毒性（7.7周）、肺炎（8.9周)、内分泌毒性（10.4周）、神经毒性（15.1周）
★irAEs处理：
1级毒性：仅对症治疗，无需延缓抗体治疗。
2级毒性：停止抗体治疗，对症（肺炎和肠炎可考虑开始激素治疗），待2级毒性恢复到1级毒性后再继续抗体治疗。
3级或以上毒性：可能危及生命，需要迅速干预，包括：1.停止抗体治疗。2.立刻使用大剂量糖皮质激素（甲基强的松龙1mg-4mg/kg）.3.必要时联合抗TNF、抗IL-6等治疗。4.保全重要器官。
★PD-1-----irAEs及处理:
1.皮肤毒性：(瘙痒11%-28%、皮疹8%-40%3∕4级2%、红斑10%、剥脱性皮炎10%、银屑病10%、荨麻疹1%)。最常见皮疹:大约会有20%的病人会出现,是一种伴瘙痒,有点潮性,脱屑,一片一片一片的,苔癣样皮疹.(处理:小面积的皮疹可以用以凡士林为主单纯的身体乳处理,不建议用药.大面积的比较严重的使用小剂量激素,抗组胺药物,可以抑制瘙痒减少皮疹的产生)。对严重(3级)皮炎停药；对危及生命(4级)皮炎永久终止用药。
2.色素脱失:白癜风=11%，白癜风样的改变,是免疫细胞攻击皮肤黑色素细胞引起来的.
3.消化道反应:腹泻15%-31%3∕4级4%、结肠炎0.3%-31%3∕4级=2%、腹部疼痛、食欲下降20%-29%、恶心18%-28%、血清酯酶升高〈10%-29%、便秘15%-23%、呕吐12%-17%。(处理:腹泻如果只是大便比较稀,每天只泻一到两次,不影响日常生活,一般不用特殊处理，服用止泻的药物，减少使用剂量，延长治疗间期就能改善这个状况。出现结肠炎的状况（腹泻或排便次数增多，大便呈黑色，柏油样便，粘液样便，或大便带血或粘液，严重腹痛或腹部压痛），就需要用激素来治疗。对中度结肠炎停药；对严重和对危及生命结肠炎永久终止使用。
4.免疫介导的肝炎:约4%.较伊匹单抗导致的肝损轻微，表现：疲倦、肝功能改变、发烧、皮肤或巩膜黄染、浓茶样小便、恶心呕吐、腹部饱胀感、食欲减退或较平常饥饿感减轻、右侧腹部疼痛、皮肤青紫或瘀斑、较治疗前更易出现出血。（处理：小剂量的激素长时间的使用，一般一个月左右，基本上都能好转，不能肝功能一好转就停激素，否则会出现反弹）。治疗中监视肝功能的变化。对中度肝炎转氨酶升高（达正常上限3倍）或总胆红素升高（达正常上限1.5倍）停药；对严重或危及生命肝炎，转氨酶升高（达正常上限5倍）或总胆红素升高（达正常上限3倍）永久终止使用。
5.免疫介导的内分泌问题:约10%-15%:甲减,甲亢,垂体功能减低、下丘脑炎、垂体炎（头痛、疲劳、影像：垂体增大和增强、ACTH和TSH降低）、肾上腺功能异常......表现：恶心、非寻常性头痛或持续性头痛、眩晕或晕厥，视力改变、疲劳、心跳过快、极度乏力、体重减轻或体重明显加重、出汗量增加、脱发、畏寒、便秘、声音变得低沉、肌肉疼痛、饥饿感及口渴感加重、小便频率增加。比较常见的是甲减，基本上没有办法恢复，需要做甲状腺替代治疗。甲减7.3%：症状不是特别典型，多表现为乏力，食欲不好，轻度水肿、怕冷、反应迟钝。甲亢比较少见1.3%（易出汗、体重减轻、眼球突出、甲状腺肿胀、心悸、手颤、失眠。定期检测甲状腺功能、ACTH、皮质醇、头部MRI垂体影像检查。。Opdivo会导致Ι型糖尿病（发病率不详），糖尿病酮症酸中毒。表现：口渴、恶心、呕吐、多饮、多尿、意识模糊、精力不集中、深大呼吸、手脚发抖、判断力低下。
肾功能不全：一些患者出现了与治疗相关的肾功能不全。肾组织活检病理检查可能有：急性肉芽肿性间质性肾炎、狼疮性肾炎等的病理特点。口服或者静脉注射类固醇有助于改善肾功能。PD-1或CTLA-4与PD-1联用都有类似间质性肾炎的肾功能不全的报告对这些患者给予类固醇治疗。
神经系统症状:包括：可逆性脑病综合征、无菌性脑膜炎、肠神经病变，以及横贯性脊髓炎。也曾出现过一例Guillain-Barresyndrome。和其它irAEs一样，可用皮质类固醇激素治疗神经系统病变。必要时也可以考虑血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。
血液病:红细胞性再生障碍性贫血，嗜中性粒细胞减少症，获得性血友病和血小板减少症等。可采用类固醇激素治疗，可以混合在生理盐水里静脉注射，也可以使用微泵注射，在注射期间一定要注意速度要慢，以每60分钟50mg的速度注射.
★PD-1/PD-L1/CTLA-4剂量疗效浅谈：
从生物学角度来看待药物毒性，实质上是与治疗相关的一个重要因素，因为它代表着药物发挥疗效作用的同时，对临床病人造成明显的附带有害作用。因此，确定一个特定的副作用与疗效的关系，也就是能否具有预测疗效或生存期预后的价值。
所谓“治疗窗口”实质上就是药物在其治疗作用和毒性作用之间的一种妥协，也就是说：使用的药物临床剂量，即能保证其产生临床疗效，又能使一个患者可以承受药物的毒性。PD-1/PD-L1/CTLA-4的免疫疗法，可能面临更复杂的剂量/反应机理和更多的不确定因素，许多情况目前尚不清楚。即使很小的剂量，也有可能消除对免疫系统的异常抑制，激发抗肿瘤免疫反应，另一方面也可能引起免疫介导的对健康组织的损伤。目前还需要的更多的临床相关数据研究。
PD-1/PD-L1等免疫治疗在一些患者中能获得较为持久的疗效反应，有些在停止治疗后，仍能维持疗效。那么这些相对持久疗效的患者是否也有相对长期存在的副作用呢？能否找出免疫治疗后最可能发生副作用的那部分患者，这样就可以有目的的减少药物浓度，给患者一个更合理的初始剂量和更安全的治疗方案，而目前针对不同患者个体基本都使用同样的剂量。此外，某些特定毒副作用能否用来帮助预测疗效和判断患者预后?这些都是今后需要面对的实际课题。
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