痛风是嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少而致血尿酸水平升高，尿酸盐(monosodiumurate,MSU)晶体沉积于组织或器官并引起组织损伤的一组临床综合征，主要表现为反复发作性关节红、肿、热、痛与功能障碍，甚至关节畸形、肾石病及尿酸性肾病[1]。流行病学资料显示痛风的发病率在世界范围内呈逐年上升趋势[2]。原发性痛风与肥胖症、高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病等疾病密切相关，严重危害人类健康[1]，故对痛风发病机制的研究以及开发有效的预防与治疗药物尤其重要。
1.痛风的分类、分期及发病机制
血尿酸由嘌呤核苷酸代谢而来，并主要通过肾脏排泄以维持动态平衡（图1），尿酸生成增多或/和尿酸排泄障碍均可能导致高尿酸血症，高尿酸血症是痛风发生的生化基础。根据高尿酸血症的原因将痛风分为原发性和继发性两大类。因血液病如高白细胞白血病、淋巴瘤、溶血性贫血，恶性肿瘤放化疗后，慢性肾脏疾病（因肾小管分泌尿酸减少），药物等因素导致的继发性血尿酸增高，从而导致痛风发作为继发性痛风；因酶缺陷或原因不明的高尿酸血症而导致的痛风发作为原发性痛风。临床上原发性痛风分为无症状期、急性关节炎期、痛风石及慢性关节炎期与慢性痛风性肾病期四个期。无症状期仅表现为血尿酸增高，其中不足10%为尿酸生成增多所致，原因多为黄嘌呤氧化酶（XOD）缺陷；90%以上的为尿酸排泄减少所致。尿酸的排泄70%通过肾脏，30%通过消化道、皮肤及呼吸道，而肾脏尿酸排泄障碍是原发性高尿酸血症的主要原因[3]。肾脏对尿酸盐的排泄经过了肾小球的滤过、分泌前的重吸收、肾小管的主动分泌、分泌后重吸收四个过程[3]，其中任何一个环节出现问题均可能影响尿酸的排泄。由于尿酸带负电荷，不能自由通过细胞膜脂质双层，因此肾小管对尿酸的排泄依赖于离子通道。尿酸盐转运蛋白在肾脏对尿酸的重吸收、分泌过程中发挥重要作用。研究发现编码尿酸盐转运蛋白基因SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、SLC22A12的单核苷酸多态性与血尿酸水平及痛风发病密切相关[4]。血尿酸过饱和后析出MSU晶体并沉积于关节及软组织，诱导白细胞趋化聚集，并作为一种内源性危险信号被模式识别受体（如TOLL样及NOD样受体）识别，激活下游的免疫炎症信号通路，最终导致痛风急性炎症发作[5]。MSU诱导关节组织巨嗜细胞分泌产生IL-1β,IL-1β诱导其它巨嗜细胞释放TNF-α、IL-6等炎性介质产生炎症反应[5,6]。本课题组及国外实验室研究已证实TLR4-NFkB-IL1b、NLRP3炎性体、IL1b-IL1R信号通路在痛风炎症与免疫调节中发挥重要作用（图2）[5-8]。MSU晶体反复沉积于关节及周围软组织、炎症反复多次发作，最终导致痛风石形成及慢性关节炎；MSU晶体沉积于肾脏造成痛风性肾病，甚至发生肾功能不全。
2.痛风治疗的药物应用
对于痛风的治疗，除了调节饮食、控制总热量摄入、限制高嘌呤饮食、尽量控制饮用啤酒、运动及降低体重[9]、多饮水以增加尿酸排泄、尽量避免使用可能使血尿酸升高的药物等一般性治疗外，更要注重分期而治、个体化治疗。目前发现能够使血尿酸升高的药物包括噻嗪类利尿剂、吡嗪酰胺、环孢素、烟酸、他克莫司、尼古丁林、小剂量阿司匹林[10]。痛风的治疗方案及具体用药根据疾病处于不同的阶段及是否合并其他代谢性疾病而定，在急性期以抗炎镇痛、缓解症状为主，在发作间歇期和慢性期则以控制血尿酸水平、预防反复发作为主，治疗合并其他代谢性疾病应选择不影响尿酸排泄甚至有利于排泄的药物，同时需注意药物之间的相互影响。
2.1针对痛风急性发作期的药物
此阶段的治疗目标为迅速缓解症状，减轻患者痛苦，故以抗炎镇痛为主，因急性期患者尿酸排泄增多，故需辅以碱化尿液治疗。传统有效的抗炎镇痛药物包括非甾体消炎药（NSAIDs）、糖皮质激素和秋水仙碱[11-13]，其主要是非选择性抑制中性粒细胞趋化的痛风急性炎症[14]。新一代控制痛风性关节炎急性发作的药物有选择性环氧化酶2（COX2）抑制剂和IL-1拮抗剂。
2.1.1秋水仙碱秋水仙碱是从秋水仙球茎中提出的一种生物碱。其可与微管蛋白结合形成二聚体,阻止有丝分裂纺锤体的形成,同时影响胞内细胞器移动和物质转运,阻止趋化因子的释放,使多形核白细胞的游动、趋化、黏附及吞噬活动降低。此外,秋水仙碱还能抑制酪氨酸的磷酸化和白三烯LTB4的产生,从而达到消炎止痛的目的[15]。Martinon等[5]最近研究发现秋水仙碱在一个较高浓度范围内能够抑制巨嗜细胞NLRP3炎性体活化，从而抑制IL1β的生成及释放，最终减轻MSU诱导的急性炎症反应。
秋水仙碱曾被列为治疗痛风性关节炎急性发作的首选药物。由于其治疗剂量与中毒剂量十分相近,容易发生中毒,且不良反应多,有恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、肝细胞坏死及神经系统毒性、精子减少、脱发及伸舌样白痴等，减少临床用量后毒副作用明显减少，故近年来已不再主张大剂量用于临床，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的推荐剂量为0.5mg每次，每天三次[16]。一项随机对照临床试验（RCT）研究发现小剂量秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎可取得与大剂量相当的疗效，而且耐受性更好[17]。秋水仙碱禁用于骨髓功能低下、肝或肾功能不全者及需要用他汀类药物的患者，其与他汀类药物联用可能会导致横纹肌溶解症[18]。
2.2针对治疗痛风间隙期和慢性期的药物
此阶段的治疗目标为控制血尿酸、促进痛风石及肾脏尿酸盐结石溶解排泄、预防痛风急性炎症反复发作，对无痛风石的痛风患者血尿酸控制在6.0mg/dl以下，有痛风石者血尿酸应保持在更4.0mg/dl以下以有利于痛风石溶解[28]。主要治疗手段包括予XOD抑制剂以抑制尿酸生成、促尿酸排泄药物以促进肾脏对尿酸的排泄、尿酸氧化酶以促进尿酸降解（图1）。血尿酸的波动易诱发“二次痛风”，故降尿酸治疗的初期应给予NSAIDs或小剂量秋水仙碱预防痛风炎症急性发作，同时辅以碳酸氢钠碱化尿液[29]。
2.2.1抑制尿酸生成药物
2.2.1.1别嘌呤醇别嘌呤醇是治疗高尿酸血症常用的药物，作用机制为别嘌呤醇及其主要活性产物别嘌呤二醇通过抑制嘌呤和嘧啶代谢的酶而竞争性抑制XOD，抑制尿酸生成[30]，其副作用包括发热、过敏反应、肝毒性等。美国FAD推荐别嘌呤醇的用量为mg每天逐渐加量到mg每天，直到血尿酸控制在目标值（6.0mg/dl）以下[28]。对上千例痛风患者的临床研究发现，总量mg/天的别嘌呤醇仅能使不到40%的痛风患者血尿酸降到6.0mg/dl以下[31]。然而，当别嘌呤醇总量从mg/天增加到mg/天，可让80%患者血尿酸恢复正常[32]，提示别嘌呤醇的用量越大，降血尿酸效果越明显。研究发现大剂量别嘌呤醇容易出现超敏反应，尤其是HLA-B58阳性的患者服用别嘌呤醇后容易出现Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮溶解坏死症[28]。尽管别嘌呤醇超敏反应的发生率仅仅为0.1%，但发生超敏反应后其死亡率则高达20%，故临床医生不愿意加大别嘌呤醇用量。但也有研究发现大剂量别嘌呤醇治疗慢性痛风有效率达89%，未出现严重不良反应事件[33]。别嘌呤醇禁用于重度肝肾功能损害和过敏患者。
2.2.1.2非布索坦（Febuxostat）Febuxostat是新型的XOD非嘌呤特异性抑制剂，与别嘌醇的作用机制不同，其通过占据进入酶活性部位的通道而阻止底物进入嘌呤氧化酶的喋呤钼部位[34]。Febuxostat主要在肝脏代谢，经肠道和尿排泄的量几乎相同[34]，对有肾脏疾病的患者安全性较高，其副作用有肝功能异常、皮疹、恶心等[35]。SchumacherHR[36]等用长达5年的试验研究发现Febuxostat可以让痛风患者血尿酸持续维持在6.0mg/dl以下，大部分患者痛风石可以完全溶解，且痛风发作频率明显降低。研究[37]显示不同程度肾功能不全的患者接受Febuxostat80mg/d治疗7天后血尿酸水平平均减少55%-64%，患者对Febuxostat耐受性好，表明Febuxostat对有不同程度肾功能不全的高尿酸血症和痛风患者安全、有效。肾损害的痛风患者用Febuxostat优于别嘌呤醇[35]。
非布索坦禁用于重度肝损害、冠心病和心衰患者。别嘌呤醇和非布索坦均不宜与硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和茶碱合用，否则容易引起中性粒细胞重度减少。
2.2.2促进尿酸排泄药物常见的促尿酸排泄药物有丙磺舒和苯溴马隆，其均通过抑制肾脏近端小管内皮细胞对尿酸的重吸收达到促进尿酸排泄的作用（图2）。因促尿酸排泄剂能引起尿酸盐晶体在尿路的沉积及肾功能损害[38]，故应从小剂量开始缓慢增量，同时多饮水，碱化尿液,以利尿酸排出。Reinders等[39]研究发现对别嘌呤醇无效的痛风患者，苯溴马隆的疗效明显优于丙磺舒，不良反应亦明显少于丙磺舒。另一项RCT研究发现常规剂量（mg每天）的苯溴马隆疗效优于别嘌呤醇[32]。尿酸盐转运蛋白1抑制剂RDEA-是第二代促尿酸排泄药，主要是通过抑制SLC2A9、SLC22A12而抑制近曲小管对尿酸的重吸收，二期临床试验研究证实其疗效与别嘌呤醇相当、耐受性好及未发现严重不良事件[40]。丙磺舒与磺胺药、利福平、甲氨蝶呤、吲哚美辛、萘普生、青霉素和头孢类合用会增强其毒性作用。
2.2.3尿酸氧化酶（Uricase）Uricase为一种可以直接将尿酸氧化并分解为可溶性的尿囊素的氧化酶，人类缺乏Uricase，而非人类的哺乳动物体内存在Uricase，故正常男性和绝经期女性血尿酸浓度大约是正常小鼠的6倍[40]。Uricase能够加速痛风石的溶解，可用于治疗其他降尿酸治疗无效或禁忌的痛风患者，在过去十年其已用于防治肿瘤溶解综合症[41]。目前，Uricase包括非重组氧化酶及重组氧化酶两类。研究发现非重组尿酸氧化酶临床耐受性差，易诱发过敏反应，G-6PD缺乏的患者发生溶血和高铁血红蛋白血症[42]。普瑞凯希（Pegloticase）是一种高聚合的重组尿酸氧化酶，于年由美国FDA批准上市。多项二期或三期临床试验研究发现静脉用Pegloticase对大部分难治性痛风疗效肯定,可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者，长期用药安全且疗效好[42,43]。Pegloticase可能的副作用有输液反应、发热、贫血、过敏、胃肠不适、非心源性胸痛或肌肉痉挛。
2.2.4针对合并症的治疗药物氯沙坦为血管紧张素II受体拮抗剂，50mg每日一次可通过抑制近曲小管对尿酸的重吸收而达到促进尿酸排泄作用，不会增加尿路结晶，轻中度的肾功能损害不用调整剂量,故可作为痛风合并高血压降压药物的首选[44]。非洛贝特是一种以降低甘油三脂为主的降脂药，其独特的化学结构有利于尿酸排泄，研究[45]发现mg每天治疗3周、mg每天治疗2月可分别降低血尿酸19%和23%。阿托伐他汀是以降低胆固醇为主的降脂药，Milionis等[46]研究发现其可以显著降低血尿酸水平。故对于痛风合并高脂血症患者选用非洛贝特或阿伐他汀类降脂药，可达到“一箭双雕”的功效。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（第二代罗格列酮和吡格列酮）可激活核内过氧化物酶体增殖物激活受体γ，改善胰岛素抵抗，有较强抗炎作用[47]，研究发现其能降低血尿酸[48]，且不受肾功能影响。故对痛风合并糖尿病者可选用胰岛素增敏剂以同时有利于血糖、血尿酸及痛风炎症的控制。由于罗格列酮的心脏病爆发风险明显增加，在欧美已经撤市
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