创伤仍是当今世界引起死亡的主要原因之一，而创伤造成的死亡中约40%发生在住院期间[1]。创伤后严重并发症如脓毒症、多器官功能障碍综合征(MODS)约占45%[2]是创伤死亡的主要原因。随着医疗水平的提高，创伤患者院内脓毒症的发生率有所降低，但其病死率仍居高不下。因此，早期诊疗是改善预后的关键。微生物学诊断虽然特异度较高，但耗时长且存在假阴性，这也是其致死率高的原因之一。如能早期预警创伤脓毒症的发生，并早期予以个体化干预措施，则可能有效预防创伤脓毒症的发生，并可大大降低创伤患者的临床病死率。
目前临床上仍缺少理想的脓毒症预警诊断标志物。体温、血小板、C－反应蛋白(CRP)和急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)等指标临床易获取、检测简便，又常用于脓毒症的筛查，但是单个指标的诊断效果不理想。为了提高诊断效果，本研究通过对例创伤患者的临床常用指标进行筛查，旨在筛选出创伤脓毒症发生的独立危险因素，进一步研究体温、CRP和APACHEⅡ等常用临床指标联合预警诊断创伤脓毒症的效果。
1 临床资料与方法
1.1 一般资料
纳入标准：(1)年龄16～65岁；(2)创伤患者某一部位简明损伤定级(AIS)≥3分；(3)创伤后入院时间≤72h。排除标准：(1)无法取得知情同意书；(2)住院时间1周；(3)怀孕或哺乳期妇女；(4)伤前呈免疫抑制状态[包括器官移植者、长期大剂量皮质类固醇(每天20mg强的松或等同物)、过去14d内使用了化疗药物治疗、HIV阳性患者]。
本研究获得了医院伦理委员会的批准[医研伦审()第号]，所有研究对象均签署知情同意书。
根据以上标准共纳入年1月—年3月医院创伤患者例，其中男例，女29例；年龄16～65岁[(43.5±12.7)岁]。致伤原因：交通伤63例，高处坠落伤42例，重物砸伤28例，跌倒伤20例，机械损伤7例，锐器伤3例，爆炸伤2例。损伤严重度评分(ISS)[3]为(18.9±9.8)分。根据是否发生脓毒症将患者分为脓毒症组和非脓毒症组。脓毒症组较非脓毒症组在伤情、入院时APACHEⅡ、器官功能衰竭评分系统(SOFA)、住院天数等方面差异均有统计学意义(P0.05)。脓毒症组更易发生器官功能不全，3个或以上器官功能不全比例显著增加(P0.05)。。
1.2 数据提取
每天采集患者体温、呼吸、心率、白细胞、血小板、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血乳酸、D－二聚体、CRP、APACHEⅡ和SOFA等指标，同时由另一研究者判断是否发生脓毒症，发生脓毒症的纳入脓毒症组，未发生脓毒症者纳入非脓毒症组，为了达到早期诊断脓毒症的目的，脓毒症组提取脓毒症发生前2d的数据，而非脓毒症组提取入院当天的数据。脓毒症采用年由美国胸科学会/危重病医学会共同制订的脓毒症临床诊断标准[4]；SOFA采用Vincent等[5]年的标准，APACHEⅡ采用Knaus等[6]年的标准。
1.3 统计学分析
应用SPSS19.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验；诊断效果分析采用受试者工作特征曲线(ROC)，多因素分析采用二分类Logistic回归法；P0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 筛选脓毒症发生的独立危险因素
脓毒症组的体温、呼吸、心率、CRP、APACHEⅡ和SOFA均明显高于非脓毒症组(P0.05)。以体温、呼吸、心率、CRP、APACHEⅡ和SOFA为自变量，脓毒症发病为因变量建立多因素Logistic回归方程，结果显示体温、CRP、APACHEⅡ为脓毒症发生的独立危险因素(P0.01)。
2.2 联合预警模型构建
2.2.1 计算各独立预测指标的截断值：
利用ROC计算各指标创伤脓毒症的截断值，根据截断值，把连续变量转化为二分类变量，体温≥37.4℃为1、37.4℃为0，CRP≥53.5mg/L为1、53.5mg/L为0，APACHEⅡ8.5分为1、8.5分为0。
2.2.2 非加权预警诊断模型(unwScore)：
根据各指标截断值计算出各研究对象的脓毒症可能性分值，即unwScore＝S体温＋SCRP＋SAPACHEⅡ。此模型诊断创伤脓毒症的截断值为1.5分，随着unwScore模型分值的增高，脓毒症的发生率显著升高，0～3分对应的脓毒症发生率为2.9%、10%、48.5%、%；其预测创伤脓毒症的曲线下面积(AUC)为0.，敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为0.87、0.85、69.64%、94.50%，预测本组例患者创伤脓毒症的发生率为33.9%，而实际发生率为27.3%。
2.2.3 加权预警诊断模型(wScore)：
采用二分类Logistic回归对体温、CRP和APACHEⅡ进行分析，脓毒症为1、非脓毒症为0，建立回归方程：wScore＝2.61×体温＋1.41×CRP＋2.93×APACHEⅡ。以wScore为新指标建立回归方程Y＝β0＋β1×wScore(β0＝－4.，β1＝1)，即Y＝－4.＋wScore，则脓毒症发生概率＝eY/(1＋eY)，其中e＝2.。此模型诊断创伤脓毒症AUC为0.，截断值为2.8，敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为0.96、0.78、63.24%、97.85%，预测本组例患者创伤脓毒症的发生率为41.8%，实际发生率为27.3%。
2.3 各指标及两种诊断模型诊断创伤脓毒症的效率比较
unwScore的AUC、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值均高于单个指标，wScore具有更高的AUC、敏感度和阴性预测值，但特异度较差，阳性预测值也较单指标APACHEⅡ和unwScore低。
体温、CRP、APACHEⅡ和两预警模型诊断创伤脓毒症的ROC图。 注：CRP为C－反应蛋白，APACHE为急性生理与慢性健康评分，ROC为受试者工作特征曲线，wScore为加权预警诊断模型，unwScore为非加权预警诊断模型
3 讨论
随着院前急救新措施的应用、创伤救治水平的提高，创伤早期即刻死亡率已显著降低，但后续以脓毒症、MODS为代表的并发症是院内远期死亡的主要原因[7]，脓毒症发病机制复杂，一旦发生病情难以控制，而微生物学诊断需要细菌培养，耗时较长，因此对脓毒症早期诊断及干预尤为重要。
传统指标如体温、白细胞等虽仍作为临床筛查感染的常用指标，但对于创伤脓毒症诊断缺乏特异度。近年来，以降钙素原(PCT)、白细胞介素(IL)－6、IL－10为代表的一大批新兴的生物标志物成为研究热点，Ciriello等[7]发现涉及例的9个研究支持PCT对创伤脓毒症早期诊断有较好效果；而涉及例的4个研究报道脓毒症组患者入院时IL－10显著升高。另外，随着代谢组学、生物信息学和基因组学等新技术的快速发展，为创伤脓毒症的诊断提供了新思路，Blaise等[8]发现基于MRI的代谢表型检测可以预测创伤脓毒症的发生，AUC为0.。Vodovotz和Billiar[9]提出利用多种计算机建模方法用于寻找创伤和脓毒症的生物标志物。Zhang等[10]发现NLRP3基因的rs和rs位点的多态性可用于创伤脓毒症的风险评估。但众多的研究方法和生物标志物仍难以克服诊断效果不一、检测手段复杂、费用昂贵的局限性。因此，寻找简便、快速、准确的创伤脓毒症诊断方法，仍是目前的一大难题。
近年来，很多研究提出建立多标志物联合诊断模型。Gibot等[11]提出联合可溶性髓细胞表达触发受体1(sTREM－1)、PCT和CD64诊断危重病患者脓毒症，AUC为0.95；Liu等[12]联合PCT、脑钠尿肽、淋巴细胞百分比联合诊断ICU的外科手术患者脓毒症的发生，AUC为0.，较单个指标有更高准确性；Yang等[13]研究发现，CD64、PCT联合诊断小儿脓毒症时有较高诊断敏感度，达到90.9%。以上研究显示，多指标联合可以提高脓毒症诊断效率，因此，寻找合适指标建立多指标联合诊断模型成为创伤脓毒症早期诊断的一个新途径。
笔者试图联合临床常用指标，建立创伤脓毒症预警模型，以便快速、准确诊断脓毒症；同时，联合临床常用易获取的指标，具有检测简便、快速、检测费用低等优势，可以为患者减轻经济负担。因此，本研究提取生命体征(体温、呼吸、心率)、临床常用的感染指标(白细胞、血小板、乳酸、D－二聚体、CRP等)以及临床评分(APACHEⅡ和SOFA)等指标，使用二分类Logistic回归法筛选出的创伤脓毒症的独立危险指标有体温、CRP和APACHEⅡ。此前也有研究显示，体温、CRP是感染或脓毒症的独立危险因素[14]，本研究结果与之一致。本研究结果显示，unwScore和wScore模型诊断创伤脓毒症均具有较高效率，AUC分别为0.和0.,wScore模型的AUC更大，敏感度和阴性预测值更高，而unwScore模型有更高的特异度和阳性预测值。但是鉴于创伤脓毒症一旦发病难以控制、预后较差等特点，应严格控制假阴性，因此，建议选取敏感度和阴性预测值更高的wScore模型，而且此模型可以直接计算个体脓毒症发生的概率，可以为临床提供更直观的参考依据。
综上所述，联合体温、CRP、APACHEⅡ对创伤脓毒症诊断有更高诊断效率，并且这些指标在临床上易获取，检测方法简单、成本低，对于创伤脓毒症早期、快速发现提供了新的途径，值得临床推广使用。本研究尚有一些不足之处，首先研究纳入的样本数较少，后续还需扩大样本量甚至开展多中心研究；其次，还需要探索预警效果更好的指标用以预警模型的构建。另外，多指标预警模型除了用于脓毒症的预警诊断以外，是否能够指导临床抗生素的使用也是下一步研究的方向。
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