当前位置： 烫伤性皮肤综合征 > 饮食健康 > 福建省立医院系列病例讨论之垂体篇三
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IgG4相关淋巴细胞性垂体炎临诊应对
郑圆圆温俊平林纬黄惠彬梁继兴李连涛
陈年慧林丽香陈刚
IgG4相关疾病是近年来被认识的一种可累及多个器官，并以血清中IgG4水平升高、受累器官大量IgG4阳性浆细胞浸润为主要特征的疾病[1]。临床常见的受累器官有唾液腺、泪腺、下颌下腺、胰腺、甲状腺等，而累及中枢神经系统的则较为少见。现就收治的1例IgG4相关淋巴细胞性垂体炎作如下报道，复习文献中IgG4相关性疾病的临床表现、影像学和组织学特点，对此类少见的垂体病变进行分析，以期提高对该病的诊断与鉴别诊断能力。
一、病例
男性患者，26岁，福建福州人，以“口干、多饮、多尿、性欲减退5个月。”为主诉于.07.21入院。平素进食面包、饼干等干性食物喜饮水送服；日饮水量-ml左右，伴多尿，夜尿2-3次/夜，具体量不详，伴性功能减退，无法勃起、射精，伴疲乏无力、下肢酸软。外院查：PRL.6mIU/L，FSH0.IU/L，LH1.IU/L，E2＜18.5pmol/L，T1.1nmol/L；垂体平扫示：垂体右侧膨隆，垂体柄增粗。自行予中药等药物治疗后（具体不详），乏力较前好转，余症状无明显改善。故拟“垂体柄增粗原因待查”收入院。既往2年前因双侧无痛性下颌下腺肿物于外院行“双侧颌下腺肿物切除术”，术后病理回报：涎腺腺泡萎缩，导管及腺泡周围见大量淋巴浆细胞浸润及淋巴滤泡形成，间质纤维组织增生，考虑米库里奇病可能。否认肝炎、结核等传染病史，否认外伤、输血史。否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。无疫区、疫水、特殊化学物品、放射线接触史。父母健康，无家族性遗传疾病病史，家族中无类似病史。入院查体：体温36.7℃，脉搏97次/分，血压/83mmHg，身高cm，上部量82cm，下部量99cm，指间距.5cm，体重90.8Kg，BMI27.72Kg/m2。双侧颌下各见一长约3cm陈旧性斜形手术疤痕。心肺腹查体无异常。阴毛呈倒三角形分布，阴茎长9cm，睾丸左12ml，右12ml，附睾未及肿大。入院后查血常规、血沉、血凝、肿瘤指标均在正常范围；甲功：TGAb.4IU/mL，余正常；乙肝两对半阴性；生化：甘油三酯2.83mmol/L，总胆固醇6.04mmol/L，尿酸.4IU/ml；性激素：FSH1.02IU/L，LH1.16IU/L，Epg/ml，余正常；CRP3.18mg/L；骨质疏松五项：骨钙素13.7ug/L，余正常。骨密度提示骨质疏松（Z值-2.5）；ACTH、皮质醇：正常；自身抗体、抗SS-A、抗SS-B均阴性。阴囊B超：左侧精索静脉曲张并轻度返流，右侧精索静脉未见明显曲张。双侧睾丸及附睾未见明显占位性病变。垂体MRI平扫+增强：垂体前后叶信号异常并垂体柄增粗，结合病史，可能为炎性或增生性病变，以淋巴细胞性垂体炎可能性大，Langerhans组织细胞增生症待除。进一步行禁水加压试验提示中枢性尿崩症。行腰椎穿刺术：脑脊液结果回报：脑脊液IgG49.2mg/L，白细胞6*10^6/L，红细胞2*10^6/L，淋巴细胞92%，单核细胞8%，HCG正常。行唇腺活检术，病理回报：送检涎腺组织，间质见少量淋巴细胞浸润，全片4mm见3个灶淋巴细胞浸润（＞50个淋巴细胞/1个灶）；免疫组化示IgG4约15个/HPF，IgG4/IgG约25%。复检2年前下颌下腺肿物术后病理示：镜下涎腺间质纤维组织增生伴玻璃样变性，并见较多淋巴浆细胞浸润，伴滤泡形成；涎腺腺泡萎缩，导管轻度增生，未见明显导管周围炎及血管周围炎改变，未见明显闭塞性静脉炎改变；免疫组化示IgG4阳性的浆细胞约12个/HPF，IgG4/IgG约20%，CD79α（++），CD（++），IgG（++），IgG4（+），Kappa/Lambda呈多克隆表达，考虑米库里奇病。进一步完善眼科会诊后见双侧泪腺肿胀，干眼三项检查提示干眼症。腮腺B超及动态显像提示腮腺形态、分泌及排泄功能正常。综上，拟诊为“IgG4相关淋巴细胞性垂体炎”。治疗上给予甲强龙mgQD静滴治疗3天后，续80mgQD静滴治疗1周，弥凝治疗尿崩，安特尔补充睾酮。治疗2周时随访，自诉口干症状较前明显改善，无多饮、多尿，每日尿量0-ml左右，可勃起，偶可射精。
二、分析讨论
IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是新近定义的自身免疫性疾病类型，其曾经过多次被命名，直到年，日本学者在国际会议上提议统一命名为IgG4-relateddisease（IgG4-RD）[2]。IgG4-RD的发病机制目前尚未阐明，因电子显微镜下见免疫复合物沉积于病变组织，故认为抗原暴露而导致的机体免疫失衡和自身抗体的形成是导致病变的重要原因；参与浸润受累组织的病原体最终诱导Th2免疫系统激活和外周Treg反应，形成正反馈，Treg细胞产生的TGF-β可促进纤维化，Th细胞产生的IL-4/IL-3使B细胞向产生IgG4和IgGE的类型转换，Th2和Treg细胞产生的IL-10倾向于IgG4类型的转换[3]，从而导致疾病进展。
目前已有较为熟知的IgG4-RD，如米库里奇病（MD）、眼眶视神经鞘膜瘤（ONSM）、自身免疫性胰腺炎（AIP）、IgG4相关性胆管炎（IAC）等，但累及中枢神经系统的则较少见。自年首例IgG4相关性垂体炎病例报道以来[4]，此后仅约30余例类似报道[5]。这些患者中多数为中老年男性（平均64.7岁），均有血清IgG4水平升高和垂体肿物的特点，临床常见症状为垂体功能减退症和尿崩症，但也有个别为完全缺乏垂体功能减退的表现[6]；同时可伴多器官受累，较常见为胰腺病变，也伴脑膜炎、副鼻窦炎症状等[4][7]。
垂体炎是指影响垂体功能的炎症性疾病，其主要分为原发性垂体炎及继发性垂体炎；淋巴细胞性垂体炎是最为常见的类型之一。根据患者的临床表现，结合影像学检查及腰穿结果，首先拟诊淋巴细胞性垂体炎。这是一种以淋巴细胞浸润、组织破坏继而发生功能异常为特征的疾病，其发病机制至今仍不完全清楚，因20%-50%的淋巴细胞性垂体炎患者合并其他自身免疫性疾病[8]，故认为它是一种自身免疫性疾病，同时病理组织学可见大量淋巴细胞、浆细胞浸润垂体，部分病例存在抗-GH和抗-PRL、抗AVPcAb等抗垂体抗体。淋巴细胞性垂体炎的临床表现主要为：（1）腺垂体功能障碍：最多见得为腺垂体-肾上腺轴受损，主要表现为促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌减少，其次依次是腺垂体-性腺轴、腺垂体-甲状腺受累及生长激素（GH）分泌不足，可通过腺垂体激素的测定以明确，如：ACTH、TSH、LH、FSH、PRL、GH等。（2）漏斗部神经垂体功能障碍：约1/3病人由于抗利尿激素（ADH）向神经垂体运输及储存障碍，引起尿崩症；垂体柄受压时可表现为病理性高泌乳素血症，但泌乳素升高水平远不如炎性病人。（3）占位效应：如颅内压增高、视交叉受累、海绵窦综合征等。（4）合并自身免疫性疾病的症状：如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、银屑病、干燥综合征等。
然而，当垂体以外其他器官，特别是胰腺、涎腺等部位同时或相继出现病变时，应警惕IgG4相关性垂体炎的可能。该患者腰穿回报脑脊液IgG升高，眼科会诊后见双侧泪腺肿大，干眼三项试验提示干眼症；且曾因下颌下腺肿物行下颌下腺肿物切除术，术后病理示涎腺腺泡萎缩，导管及腺泡周围见大量淋巴浆细胞浸润及淋巴滤泡形成，间质纤维组织增生，考虑MD可能。MD因泪腺及唾液腺中有大量IgG4阳性的浆细胞浸润[9]，所以被认为是IgG4相关性疾病；并因病理特征与干燥综合征（SS）相似，故被认为是SS的一种亚型[10]。日本干燥综合征协会年提出IgG4相关米库利奇病诊断标准[11]：病程持续性（≥3个月），双侧腮腺、泪腺、颌下腺中至少有2对出现对称性肿大，且血清IgG4升高（＞g/L），和（或）在唾液腺及泪腺组织中国出现大量IgG4阳性浆细胞（IgG/IgG4阳性浆细胞比率＞50%，5个高倍视野以上）。该患者与此标准不同的是，血清IgG4并无升高，且下颌下腺病理组织IgG/IgG4阳性浆细胞比率仅＞20%。但Wallace等[12]做了例IgG4-RD患者的临床病理研究，发现近50%患者的血清IgG4浓度是正常的，在IgG4升高的患者中，IgG4升高程度与疾病的炎性程度呈正比，可提示IgG4+浆细胞浸润与疾病活动性有密切关联。该患者病程已有两年，且曾于外院诊治，具体诊疗不详，入院后查CRP、ESR等指标无明显升高，考虑疾病活动性较低，故导致上述检查结果，故仍高度考虑合并MD。
结合患者临床表现及相关辅助检查回报，考虑IgG4相关性淋巴细胞性垂体炎。由于本病临床较为少见，尚无统一的诊断标准；目前国际公认的诊断标准是日本发表的IgG4-RD诊断指南[13]，指南包括三个分类标准：（1）1个或多个脏器的特征性弥漫性肿胀或团块状病变；（2）血清IgG4浓度≥mg/dL；（3）组织病理见密集淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化、闭塞性静脉炎，且IgG4+浆细胞＞10个/HP（或IgG4+浆细胞占浆细胞总数的比例＞40%）。确定诊断：（1）+（2）+（3）；很可能诊断：（1）+（3）；可能诊断：（1）+（2）。诊断时还需特别注意：（1）除外干燥综合征、多中心Castleman病、结节病等，鉴别困难时可通过活检以明确[14]；（2）若符合器官特异性的IgG4-RD，如自身免疫性胰腺炎类型I、腹膜后纤维化、IgG4相关的肾病的，即使不满足分类诊断标准亦可诊断。年，Leporati等[15]建议采用以下5项标准诊断IgG相关垂体炎：（1）大量淋巴浆细胞浸润垂体组织，且IgG4阳性细胞数目＞10个/高倍视野。（2）MRI示鞍区肿物和（或）垂体柄增粗。（3）组织活检证实其他器官存在IgG4阳性病变。（4）血清IgG4水平升高（＞1.04g/L）。（5）激素治疗后垂体肿物体积缩小，临床症状改善。Leporati等[15]认为，单独标准（1）或标准（2）+（3）或标准（2）+（4）+（5）均可作为IgG4相关性垂体炎的明确诊断依据，无需一定经组织病理学检查；且对于垂体组织中IgG4阳性细胞数目的标准，目前尚存争议；大多数学者认为，IgG4阳性浆细胞数目＞50个/高倍视野且IgG4+/IgG+＞40%并伴其他组织学表现（如纤维化和静脉炎、淋巴滤泡形成等）方能作为明确诊断依据[16]。
虽然病理学检查是金标准，但因活检创伤大，除非因严重压迫症状需行手术治疗，多不行病理检查。临床诊断多采用排除法，通过临床和影像学表现排除所有可能的继发性垂体炎、肿瘤性疾病、感染和垂体其他疾病，即可以高度怀疑淋巴细胞性垂体炎。主要鉴别的有：（1）垂体腺瘤：鞍区最常见的病变，故应首先与之鉴别。垂体瘤在CT骨窗表现为鞍底扁平塌陷；MRI平扫见较少见垂体柄增粗，常见向对侧偏斜，T2WI可见垂体后叶高信号，不表现“硬膜尾征”；从组织病理学上，则少见淋巴细胞浸润。针对无功能性垂体腺瘤还可参考以下要点：此类病人泌乳素可正常或降低，而淋巴细胞性垂体炎病人泌乳素常轻度升高，比正常水平增高1~2倍。（2）其他类型垂体炎：首先应除外继发性因素，若考虑原发性垂体炎，则主要依据病理结果鉴别：肉芽肿性垂体炎表现为大量慢性炎性细胞浸润，主要为朗格汉斯巨细胞和多核巨细胞；黄瘤病性垂体炎表现为大量泡沫细胞浸润，伴有局灶性B淋巴细胞浸润。综上，该患者无论是临床表现还是影像学、组织病理学等辅助检查均符合Leporati等[15]的诊断标准，故可明确诊断为IgG4相关性淋巴细胞性垂体炎。
三、卷首病例治疗及效果
IgG4-RD治疗的目的在于抑制异常免疫应答，阻止病理性纤维化和脏器功能损伤；淋巴细胞性垂体炎治疗的目的主要是补充垂体-靶腺内分泌功能的不足和缩小垂体肿块的体积。目前临床上以症状性的治疗为主，本病对激素治疗十分敏感，因糖皮质激素既有突出的抗炎作用，能减小垂体肿块或增厚的垂体柄体积，也能替代有缺陷的肾上腺功能[17]。对于IgG4相关性垂体炎患者，文献报道的泼尼松剂量30~60mg/d，可使肿物迅速缩小，部分疗效不明显者，辅助应用咪唑硫嘌呤75mg（2次/d），可取得较好疗效[18]。该患者在应用甲强龙冲击治疗、雄激素替代治疗、弥凝治疗尿崩后，临床症状得到改善，因治疗时间尚短，暂未复查MRI评估垂体柄增粗情况，笔者将在后续随访中收集该项检测资料。
IgG4相关性淋巴细胞性垂体炎是较为罕见的疾病，唯有充分了解此类疾病的临床演变过程、影像学特征和组织病理学表现，进一步拓宽对相关领域的认识，方可避免可能出现的诊断错误，从而得出正确的结论。
作者简介
第一作者：郑圆圆
在读硕士，住院医师，以第一作者发表内分泌临床文章1篇。
通讯作者：陈刚
福建省百千万工程领军人才；福建省卫生系统有突出贡献中青年专家福建省杰出青年基金获得者；医院内分泌科主任医师；福建医科大学教授、博导；哈佛大学Joslin糖尿病中心博士后；中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员；美国糖尿病学会会员；通过美国内分泌学会内分泌专科医生考试并获证书。
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