王汝展院长综述精神类药物基因组学研究进

山东省精神卫生中心是国内最早引进药物基因检医院之一，年1月，王汝展院长就曾在《精神医学》杂志撰文综述了精神类药物基因组学研究进展，通过此文章，可以了解药物基因组学的发展概况。

精神疾病的药物治疗存在较大个体差异，基因的多态性是重要的影响因素，对药物的代谢、药效、以及不良反应的发生影响较大。本文通过综述国内外与精神科药物相关的CYP酶、转运体、受体以及风险基因的药物基因组学研究，为精神疾病的个体化治疗提供参考。

药物基因组学精神药物基因多态性个体化用药

精神疾病已经成为全球的高发疾病，据统计我国成年人中有超过17%的人深受抑郁症、精神分裂症等精神疾病的困扰。药物治疗是目前精神疾病的主要临床手段，但是个体间对药物反应存在较大差异，可能影响治疗效果以及一些不良反应的发生。越来越多的研究表明，遗传因素是影响药物反应差异的重要因素。药物基因组学是研究与药代动力学和药效学相关基因的多态性，影响药物治疗差异的学科。精神药物基因组学研究，能够为精神疾病的个体化用药选择和预防不良反应的发生提供重要依据，从而提高精神药物处方的准确性，减少错误用药导致的治疗失败和不良反应。

本文通过综述影响精神药物代谢的P家族酶的基因多态性，与药物吸收转运相关的ABCB1基因多态性，以及精神药物作用靶点等相关基因多态性，主要是这些基因的单核苷酸多态性（SNP）与精神药物药后反应的研究，探讨精神科药物的个体化治疗。

1细胞色素P（CYP）酶基因多态性与精神药物相关性

1.1CYP酶与精神药物代谢

CYP酶系是人体中最重要的药物代谢酶体系之一，能够氧化代谢包括药物在内的外源性物质。CYP的多种同工酶参与了精神科药物的代谢，其中主要有CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4、CYP1A2等，其酶活性受SNP影响，在个体和种族间存在较大差异。基因多态性导致酶活性不同，可分为超快代谢型(UM)、正常代谢型(EM)、慢代谢型(PM)以及中间代谢型(IM)。由于酶活性的不同，导致服用抗精神病药物后的药物代谢存在个体差异，进而表现出不同的药物反应。PM型患者，由于酶活性降低甚至丧失，可能导致药物在体内的蓄积，从而引发不良反应；UM型患者，由于酶活性较高可能会导致药物的清除率加快，血药浓度降低而影响药效。

1.1.1CYP2D6

CYP2D6酶PM型在白种人中的突变频率为7%～10%，主要突变等位基因*3、*4、*5，东亚人中PM型不足2%；约有40%白种人携带有IM型的突变，东亚人群也常见IM型；UM型较少见。中国人中携带最多的CYP2D6等位基因突变为CYP2D6*10，突变频率可达30%~50%。研究表明，CYP2D6*10/*10的纯合突变导致CYP2D6的酶活性低于EM型且不稳定，表现为IM型，在东亚人中此类突变对多种精神科药物的代谢影响显著。

临床常用的抗抑郁药文拉法辛主要通过CYP2D6酶进行代谢，临床研究表明CYP2D6的基因多态性影响文拉法辛的代谢及药后反应。FukudaT等对日本人群的CYP2D6*10突变对文拉法辛的代谢影响的研究表明，携带CYP2D6*10/*10突变(IM)的健康志愿者服用文拉法辛后，体内文拉法辛的血浆浓度峰值(PK)和药时曲线下面积(AUC)分别是EM型的近3倍和4.5倍。ShamsME等和HermannM等对白种人中CYP2D6突变对文拉法辛的代谢影响研究，表明CYP2D6的PM型和IM型突变显著影响文拉法辛代谢，导致文拉法辛及其代谢产物N-去甲基文拉法辛的血药浓度显著升高，从而增加引发胃肠不良反应和心血管不良反应的风险。梅奥诊所的一项临床研究表明，CYP2D6的PM型患者对于文拉法辛不耐受，服用37.5mg/d剂量的文拉法辛引发不良反应而停止用药。GressierF等也报道了一例采用文拉法辛治疗的抑郁症患者症状无改善，并出现不良反应，基因检测发现为CYP2D6的PM型突变，调整剂量到37.5mg/d症状显著缓解，不良反应消失。有研究提示，对于CYP2D6的IM型和PM型患者，可换用不经过CYP2D6代谢的药物(如舍曲林、西酞普兰)代替文拉法辛进行治疗，对于CYP2D6的UM型患者，文拉法辛的剂量应调整到常规剂量的%或者换药治疗(如舍曲林、西酞普兰)。

其他抗抑郁药物如帕罗西汀、氟伏沙明等也主要经CYP2D6代谢，其不同基因型对这些药的代谢影响与文拉法辛相似，临床上可结合CYP2D6的基因型检测对患者制定个体化治疗方案。

抗精神分裂症药物阿立哌唑的代谢主要通过CYP2D6，HendsetM等的研究表明，白种人中CYP2D6的PM型突变导致阿立哌唑的血药浓度显著升高；SuzukiT等的研究表明，东亚人中CYP2D6*10/*10突变的患者，服用阿立哌唑后体内血药浓度比EM型患者提高接近两倍，表明东亚人中CYP2D6*10/*10突变对阿立哌唑的代谢可能产生跟白种人中的PM型相似的影响，过高的阿立哌唑血药浓度可能引发不良反应的发生，提示对于CYP2D6的突变患者，阿立哌唑的用量应进行调整。包括美国食品药品监督管理局(FDA)在内的一些机构，建议对CYP2D6的PM型患者，阿立哌唑的推荐起始剂量应调整至常规剂量的50%再根据临床监测调整剂量，或换用不经CYP2D6代谢的药物(如奥氮平)。

DeLeonJ等的回顾性研究表明，CYP2D6的PM型突变，跟利培酮的不良反应以及因不良反应导致的利培酮治疗终止相关，对于CYP2D6的PM型患者使用低剂量的利培酮可能减少不良反应的发生。XiangQ等研究表明，中国人群中CYP2D6*10/*10的突变显著影响利培酮的代谢，突变者体内利培酮的清除率下降，血药浓度升高，活性成分(利培酮和9羟利培酮之和)水平升高。韩国的一项研究也表明，CYP2D6*10/*10突变显著影响利培酮代谢，该突变协同另一个与药物转运相关的基因ABCB1(C＞T)同时突变，可能会引发不良反应或利培酮毒性。

1.1.2CYP2C19

西酞普兰、舍曲林等精神药物主要通过CYP2C19进行代谢，CYP2C19基因多态性影响药物代谢。CYP2C19研究较多的等位基因为*2、*3、*17，主要SNP位点分别为G＞A，G＞A，-C＞T。其中，*2，*3突变导致CYP2C19蛋白酶功能缺失或降低，纯合突变或两者杂合突变酶活性表型为PM型，在东亚人群中PM突变可达13%～23%，高于白种人的2%~5%；*17突变使CYP2C19表达量上升，酶活性增强，纯合突变表型为UM型。

在CYP2C19的PM型患者中使用西酞普兰、舍曲林等药物，由于酶活性降低，导致血药浓度升高，药物在体内蓄积，易引发不良反应。FunkKA等报道，CYP2C19的PM型患者服用西酞普兰，出现QT延长的不良反应；YuBN等对中国人群研究表明，CYP2C19的PM患者，服用西酞普兰后出现恶心、呕吐以及嗜睡的不良反应，研究认为这可能跟突变者体内西酞普兰的药物蓄积以及对西酞普兰的耐受性差相关;YinOQ等一项针对中国患者的研究也得到了相似的结果。对于UM型患者，服用这类药物后，由于CYP2C19酶活性增强，药物代谢加快，可能影响治疗效果。

1.1.3其他CYP同工酶

一些精神药物主要经其他P同工酶代谢，氯氮平、奥氮平等主要经CYP1A2代谢；喹硫平等可经CYP3A4/5代谢；苯妥英、丙戊酸等可经CYP2C9代谢，相关研究表明这些酶的基因多态性影响相关药物的代谢，从而影响药物的临床应答。

1.2CYP酶基因多态性与精神药物治疗建议

目前，大量的基础和临床研究已经发现CYP酶系的基因多态性与多种精神科药物有相关性。美国FDA已于年批准了对CYP2D6、CYP2C19的基因检测，用于指导用药，并发布了部分精神科药物的CYP酶基因型用药建议。药物基因组学数据库(PharmGKB)公开了美国临床药物基因组学实施联盟(CPIC)、荷兰药物基因组联盟(DPWG)等研究机构对更多的精神科药物给出的个体化用药建议，见表1。

2ABCB1基因多态性与精神药物相关性

多数精神类药物的作用靶位点都位于脑内，其中包括五羟色胺受体、多巴胺受体、谷氨酸受体、五羟色胺转运体等。很多精神科药物的临床效果不佳，其中一个很重要的原因就是进入中枢神经系统中的药物浓度不足，不能有效地作用于靶位点，这跟大脑的保护机制-血脑屏障相关。P-糖蛋白(P-gP)是血脑屏障中的一种重要转运体，能够逆浓度梯度主动运输其底物，将进入脑脊液内的某些依赖于其转运的药物泵出，使大脑内保持较低的药物浓度，某种程度上影响精神药物的药效。P-gP实际上是一种高度保守的超家族ATP结合盒转运蛋白，广泛存在于包括血脑屏障在内的多种器官中，参与药物的转运和吸收，由ABCB1基因表达也称为多耐药(MDR1)基因。人体中的ABCB1基因多态性影响精神药物的临床应答，其中CT、GT/A、CT三个SNP研究较多，这些位点的突变可导致P-gP的转运功能改变，从而影响脑内的药物浓度和药后反应。

2.1抗抑郁类药物

研究发现，对敲除ABCB1基因的小鼠饲喂西酞普兰、文拉法辛、米氮平后，基因敲除小鼠脑内西酞普兰、文拉法辛的药物浓度显著高于野生小鼠，而米氮平无差异，表明由于ABCB1基因敲除后导致P-gP的表达缺失，使依赖于P-gP转运的药物能够更多地进入脑内。临床研究表明，抑郁症患者中服用西酞普兰、阿米替林、帕罗西汀、文拉法辛这类P-gP的底物药进行治疗，ABCB1发生突变患者症状缓解率较非突变患者高，随着治疗时间的延长这种效应更明显。进一步的临床研究表明，抑郁症的治疗群体中，ABCB1(CT)SNP影响药效，突变患者使用文拉法辛治疗症状改善程度比非突变患者更为显著；使用艾司西酞普兰治疗，纯合突变的患者使用剂量仅需非纯合突变患者的一半，就能达到相同的治疗效果。这些研究表明，ABCB1基因多态性影响某些抗抑郁药的耐受性和治疗反应。也有研究表明，ABCB1基因多态性可能跟抗抑郁药特别是五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类药物的不良反应相关，这可能跟ABCB1基因突变导致的脑内药物浓度相对较高有关。

2.2抗精神分裂症类药物

ABCB1基因多态性也影响抗精神分裂症药物的临床应答。WangJS等通过对ABCB1基因敲除小鼠的研究发现，ABCB1基因敲除的小鼠注射奥氮平后，脑内的奥氮平浓度比野生小鼠高3倍。临床上，BozinaN等研究发现，ABCB1(GT/A)多态性影响奥氮平的药后反应，携带T等位基因的女性患者服用奥氮平治疗与对照组相比阳性症状显著改善；此后，他们的研究发现ABCB1的GT/A和CT的多态性位点与服用奥氮平后血糖水平相关，ABCB1突变的患者服用奥氮平后空腹血糖水平更高。

此外，利培酮、喹硫平等也都是P-gP的底物药，这些药物的临床应答也跟ABCB1基因多态性相关。XingQ等对我国汉族人群的临床研究表明，服用利培酮8周后ABCB1(CT)位点突变的患者，治疗效果比其他患者更好；SuzukiY等报道日本精神分裂症患者中，ABCB1(CT)位点的突变与服用利培酮后的QT间期延长相关。NikischG等研究表明，喹硫平的治疗效果也跟ABCB1(CT)位点的突变相关。

ABCB1的基因多态性可能跟精神科药物的治疗效果和不良反应的发生都相关。这可能是由于ABCB1基因的突变导致血脑屏障内的P-gP对药物的泵出功能下降，从而使P-gP的底物类精神药物进入大脑内的药物浓度增加，突变患者靶位点药物浓度要更高，一方面可能更好地发挥药物的治疗效果，另一方面也可能会出现由于药物的过量引起的不良反应。

3靶点基因多态性与精神药物相关性

精神类药物主要是通过作用神经递质类受体或者相关转运体发挥药效，其中主要包括五羟色胺受体、多巴胺受体、谷氨酸受体、五羟色胺转运体等。SSRIs类抗抑郁药，主要通过抑制五羟色胺转运体发挥药效；非典型抗精神病药物与五羟色胺受体(如5-HTR1A，5-HTR2A，5-HTR2C)以及多巴胺受体(如DRD2，DRD3)等具有较高的亲和力，对其具有阻滞作用；可拮抗五羟色胺、多巴胺等神经递质，通过多种作用机制治疗精神分裂症。研究表明，相关靶点基因多态性可能与药物的药效及不良反应相关。

3.1五羟色胺转运体(SLC6A4)

五羟色胺转运体由SLC6A4基因表达，一项荟萃分析的研究表明，该基因的转录调控区上游的多态性位点(5-HTTLPR)与SSRIs的临床应答和不良反应相关，该位点有long(l)和short(s)两种突变。大样本的统计发现，相比于s突变，携带l突变对SSRIs药物有更快更好的应答，不良反应更少；但也有研究的结论与之相反。

3.2多巴胺受体和五羟色胺受体

研究发现，非典型抗精神病药物如奥氮平、氯氮平以及利培酮等导致的体质量增加，可能跟多个受体基因多态性相关。多巴胺受体D2(DRD2)启动子区基因多态性位点DRD2(-CIns/Del)与抗精神分裂症药物引起的肥胖相关。LenczT等研究表明，携带有Del等位基因的患者使用抗精神分裂症药物(奥氮平、利培酮)引起的肥胖显著高于Ins/Ins基因型携带者。另一项研究表明携带有Ins/Ins基因型的首发精神分裂症患者，对抗精神分裂症药物的临床反应更快。五羟色胺受体2C(5-HTR2C)基因多态性影响抗精神分裂症药物导致的体质量增加。先前研究表明，5-HTR2C基因的启动子区2个SNP位点(-C＞T、-G＞C)可能与体质量增加和2型糖尿病的发生相关，突变型主要携带者为非肥胖和非糖尿病患者。ReynoldsGP等和张志珺等发现首发精神分裂症汉族患者抗精神药物治疗过程中的体质量增加与5-HTR2C基因启动子区C＞T(rs)的SNP显著相关，与携带-C野生型患者相比，-T突变型患者服用抗精神分裂症药物后体质量增加的危险性要高出5~6倍。GodlewskaBR等研究也表明白种人中奥氮平引起的体质量增加与-C＞T和-G＞C的基因多态性相关，携带突变型基因的患者体质量增加显著小于非突变患者，特别是-C＞T基因多态对奥氮平引起的体质量增加影响更为显著。XuY等对敲除了5-HTR2C基因的小鼠研究发现突变小鼠食欲增加，摄食过量导致肥胖，胰岛素抵抗，而条件性恢复5-HTR2C在小鼠下丘脑中弓状核的阿黑皮质原(POMC)神经元上的表达，小鼠恢复正常，提示5-HTR2C在调节体质量和糖脂代谢中起重要作用。最近的研究表明，POMC神经元表达的5-HTＲ2C和瘦素受体(LepR)通过瘦素和五羟色胺以及胰岛素等激活介导下游级联反应，调节摄食和脂肪及能量代谢平衡。这些研究提示，5-HTR2C启动子区域－C＞T、-G＞C的单核苷酸突变，导致启动子区调节活性增强，5-HTR2C表达水平提高，可能对抗精神分裂症药物与五羟色胺受体的作用引起的不良反应起到某种保护作用，减缓了体质量的增加和糖脂代谢的紊乱，一定程度上抵制了肥胖。也有研究表明，抗精神分裂症药物引起的体质量增加与5-HTR2C基因多态性无关。LaikaB等对白种人的临床研究也表明5-HTR2C(－C＞T)的多态性与奥氮平引起的体质量增加相关，研究也指出5-HTＲ2A(rsG/A)SNP位点与奥氮平引起的不良反应相关，该位点发生突变特别是纯合突变的患者，服用奥氮平后发生中毒和严重不良反应的风险显著增加。3.3其他受体

此外，黑素皮质素受体4(MC4R)，LepR，神经肽受体的基因多态性也可能与抗精神分裂症药物引起的临床反应相关。

4药物反应风险基因与精神科药物

一些基因的多态性可能跟药物代谢和药效无关，但却显著影响药物的不良反应发生，精神科药物的不良反应也与一些风险基因多态性相关。

4.1线粒体DNA聚合酶(POLG)基因

丙戊酸是常用的情绪稳定剂和抗癫痫药物，丙戊酸的不良反应跟POLG基因相关。POLG基因负责人体中线粒体DNA复制，其编码基因有两个多态性位点G/A或G/C，分别使AT和WS氨基酸改变导致其酶活性降低，发生POLG基因突变易发弥漫性进行性脑灰质变性综合征(Alpers综合征)伴随有难治性癫痫症状，使用丙戊酸治疗此类患者引发急性肝衰竭和死亡的风险高。LiS等研究发现，POLG基因发生突变的患者服用丙戊酸，更容易导致细胞凋亡，因而引发急性肝衰竭甚至死亡。FDA建议使用丙戊酸前应进行POLG基因检测，并禁止对发生POLG基因突变的患者使用丙戊酸。

4.2人类白细胞抗原(HLA)基因

卡马西平、奥卡西平和苯妥英的不良反应与人类白细胞抗原B(HLAB)基因多态性相关。HLA-B*2阳性患者，使用此类药物引发严重的皮肤过敏反应，如StevensJohnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)，以及斑丘疹等的风险高，FDA建议使用此类药物前应进行HLA-B*2基因型检测。亚洲人特别是中国人中HLA-B*2的携带者约有10%~15%，风险相对较高，对于阳性携带者应禁止使用卡马西平、奥卡西平以及苯妥英等此类药物。氯氮平可能会导致粒细胞缺乏症的严重不良反应，临床研究表明HLA-B(T)和HLA-DQB1(Q)基因多态性与此相关。携带有这两种风险基因的患者，使用氯氮平引发粒细胞缺乏症的风险更高，对于携带此类基因的患者禁止使用氯氮平。

5小结

精神疾病的治疗是一个非常复杂的过程，影响治疗效果的因素不仅包括遗传因素，也包括如环境和药物依从性等非药理学因素。目前精神疾病的主要干预手段是药物治疗，对于临床医生来说如何合理地选择药物、剂量调整、临床监测以及合理地控制不良反应显得尤为重要。药物基因组学作为一门新兴的学科，通过大量的临床数据和结论也都显示了精神科开展个体化药学的紧要性和必要性。充分发挥其指导作用是摆在临床工作者面前的一个重要问题。尽管还有很多尚未清楚的地方，但对于精神科来说，这仍值得我们深度重视，因为我们比以往任何时候都接近个体化药学。