当前位置： 烫伤性皮肤综合征 > 病因讲解 > 头条苯巴比妥致中毒性表皮坏死松解症
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医院皮肤科凌琬茗和张晓茹，首都医科医院皮肤科李楠、梁源、徐子刚、张立新和马琳，本文已经发表在《儿科学大查房》年第十二期。
中毒性表皮坏死松解症（TEN）是皮肤科较少见的一种急性皮肤黏膜炎症反应，主要由药物引起。95%的TEN患者有药物使用史，磺胺类药物和抗惊厥药物（如苯巴比妥）为引起儿童TEN的主要药物相关因素。本病主要累及口、眼、外阴黏膜，常有发热、咳嗽、眼部刺痛、吞咽疼痛等前驱症状。皮肤损害初期为靶形红斑，迅速发展为水疱、大疱，表皮坏死，继而出现表皮剥脱，尼氏征（+）。诊断主要依据临床表现和病理学特征。本病尚无特异性治疗方案，应注意评估疾病的严重程度和预后，及时停用能够诱发疾病的药物，必要时采取支持治疗，最后，可采取药物治疗。全身用皮质类固醇和静脉注射丙种球蛋白（IVIG）用于治疗儿童TEN有效。由于儿童TEN相关研究较少，需要开展更大样本的研究了解儿童TEN的特点，指导个体化治疗。
1.病例介绍
患儿女，5岁，主因“皮疹6d，发热3d”入院。入院前6d，患儿面部出现红色皮疹，伴瘙痒，持续数小时可自行消退，未予特殊处理。入院前5d，患儿面部再次出现红色皮疹，医院就诊，考虑为“湿疹”，给予外用药（具体药物不详）治疗，皮疹渐加重，持续不能消退。入院前4d，患儿双眼出现结膜充血，口腔少许糜烂，全身皮疹进一步加重。入院前3d，患儿出现发热，体温37.8℃，皮疹进一步加重，可见新发水疱，疱液清亮，医院，予蒲地蓝口服治疗，仍有新皮疹出现。入院前1d，患儿体温进一步增高，波动于38.7~41.2℃，查血常规：白细胞10.40×/L，血红蛋白g/L，血小板×/L，中性粒细胞比例73%，淋巴细胞比例14%，C反应蛋白（CRP）13mg/L，生化全项、尿、便常规等未见明显异常，为进一步诊治，收入我院皮肤科病房。入院前17d，患儿曾因“感冒、发热”于当地诊所就诊，予中药郁金、桑姜、头孢呋辛、复方氨林巴比妥注射液（安痛定）灌肠3次，患儿病情好转；入院前14d，患儿因“上呼吸道感染、急性胃肠炎”医院，予“头孢西丁、喜炎平”治疗3d，好转出院，出院后口服头孢泊肟酯、蓝芩口服液至今。患儿自发病以来，神志精神一般，食欲睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。
2.诊疗经过
患儿发病前有明确的复方氨林巴比妥注射液应用史。主因“皮疹6d，发热3d”入院。入院时查体：面部、躯干、四肢可见散在暗红色斑疹、斑片，红斑基础上可见大小不等的松弛性水疱、大疱，疱液清，水疱破裂后形成糜烂面、渗出，全身表皮剥脱面积大于30%，皮损触痛，尼氏征（+），眼、口、外阴及肛周黏膜受累，口腔黏膜充血、肿胀、糜烂；口唇结血痂，张口困难；双眼畏光，球结膜充血、分泌物较多；肛门、外生殖器黏膜糜烂。病理学检查回报：表皮下水疱，真皮乳头水肿，表皮内散在坏死角质形成细胞，核固缩，基底层液化变性，红细胞外渗，诊断为中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis，TEN）。入院后，患儿查生化示肝酶升高，丙氨酸转氨酶（ALT）42U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）41U/L，考虑肝脏损害；血胆汁酸升高，最高达.1μmol/L，请消化科会诊，诊断为胆汁淤积；心肌酶升高，肌酸激酶同工酶（CK-MB）最高达85.3U/L，考虑存在心肌损害；查甲状腺功能五项示，血清总T.9ng/dL，低于正常，考虑低T3综合征。患儿双眼充血，少许黄白色黏稠分泌物，经眼科会诊，诊断为结膜炎。
住院治疗经过（见图1）：入院第1天，监测生命体征及出入量，血常规回报，白细胞39.79×/L，血红蛋白g/L，血小板×/L，中性粒细胞比例74.6%，淋巴细胞比例21.0%，CRP＜8mg/L。予丙种球蛋白1g·kg-1·d-1（患儿体重18.5kg，实际给予17.5g/d）静点2d中和抗体；予甲泼尼龙20mg·kg-1·d-1（实际给予mg，qd静点）共5ｄ，并逐渐减量；予阿奇霉素静点抗感染；予静脉补液对症支持治疗；并予钙剂及谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒（麦滋林）口服预防激素不良反应；予金霉素眼膏涂眼周、口周，对症加强局部护理；每日行疱病清创术，抽取疱液，予凡士林油纱条帖敷表皮剥脱处，以保护创面；予布地奈德雾化缓解口、鼻黏膜症状；请眼科会诊，予托硫酸妥布霉素眼膏及玻璃酸钠滴眼液点滴双眼。入院第2天，实验室检查回报，血生化示ALT42U/L，AST41U/L，总胆汁酸.1μmol/L，CK-MB85.3U/L；甲状腺功能检查五项示，总T.9ng/dＬ；胸部高分辨率计算机体层摄影（CT）检查示，两肺支气管血管束增多，肺内未见实质浸润；余实验室检查未见明显异常。因患儿存在心肌损害，加用磷酸肌酸钠静点保护心肌治疗。入院第6天，患儿病情较平稳，体温波动在37.5℃，水疱较前减少，皮损面积无扩大，将糖皮质激素减量为，甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）10mg·kg-1·d-1（实际给予mg,qd）静点；予阿奇霉素静点5d，并给予新鲜冰冻血浆mL支持治疗。入院第7天，请眼科会诊，予左氧氟沙星滴眼液、更昔洛韦眼用凝胶外用缓解眼部症状，因皮损控制不佳，患儿出现低热，予丙种球蛋白17.5g/d静点2d及夫西地酸干混悬剂口服预防感染。入院第8天，患儿体温大致正常，水疱减少，甲泼尼龙琥珀酸钠减量为5mg·kg-1·d-1（实际给予90mg，qd）静点；因患儿总胆汁酸升高至μmol/L，请消化科会诊，考虑肝内淤胆，予熊去氧胆酸口服，丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰）静点。入院第11天，患儿体温正常，皮疹好转，部分结痂，将甲泼尼龙琥珀酸钠减量至2mg·kg-1·d-1（实际给予20mg，bid）静点。入院第13天，患儿无新发水疱，停疱病清创术，继续予碘伏消毒，部分糜烂面愈合，外用润肤露保湿。入院第14天，患儿体温正常，无新皮疹出现，原皮疹结痂，将甲泼尼龙琥珀酸钠减量为20mg，qd静点。入院第15天，患儿心肌酶正常，停止保护心肌治疗；肝酶水平稍高，加用葡醛内酯片口服。入院第16天，患儿原皮疹部分脱落，病情好转，将甲泼尼龙琥珀酸钠20mg减量为泼尼松片15mgqd口服。入院第19天，患儿精神好，可下地行走，体温正常，原有坏死表皮脱落，糜烂面愈合，好转出院。出院后，继续予泼尼松片15mgqd口服抗炎治疗；予生理盐水漱口水3～5次/d（3餐后必须漱口）；予康复新液湿敷外阴皮损处；对口周、眼周外用金霉素眼膏。
3.讨论
3.1概述
中毒性表皮坏死松解症是皮肤科较少见的一种急性皮肤黏膜炎症反应，主要由药物引起，主要症状为表皮大量剥脱坏死，外观似烫伤，表皮剥脱面积＞30％体表面积，伴口腔、生殖器、鼻、眼等部位黏膜受累，并可伴有严重的肝肾功能损害等系统并发症。
3.2病因
95%的TEN患者有药物使用史，在80%的病例中可观察到药物摄入与皮疹发展相关。磺胺类药物和抗惊厥药物为引起儿童TEN的主要药物相关因素，其他药物包括青霉素类、头孢类、丙戊酸、非甾体抗炎药（NSAID）和对乙酰氨基酚等，有异于成人。约1/5的患者否认有服药史。通常，药物诱发TEN的潜伏期为7～21d，半衰期较长的药物如苯巴比妥，诱发TEN的潜伏期可以长达3周，既往接触致敏也可以在1d内发病，平均为15.2d[1]，并发症以肝、肾损伤多见。国内学者对40例药物诱导的TEN进行观察，其中服用解热镇痛药18例，占45%，相对较高[2]。本例患儿在发病前17d曾连续应用复方氨林巴比妥注射液3d，有明确的解热镇痛药物使用史。儿童TEN的致病药物与成人存在差异。Levi[3]调取的SCAR和EuroSCAR研究中80例儿童患者数据显示，磺胺类药物、苯巴比妥、卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸钠、NSAID及对乙酰氨基酚均与TEN发病显著相关。而与成人发病密切相关的别嘌呤醇、奈韦拉平、昔康类NSAID和疫苗在儿童人群中没有表现出高风险[4，5]，这可能与疾病和用药谱不同有关。由于临床上很多病例同时应用多种药物，进行病因分析的难度很大，年由Sallolas[6]提出的表皮坏死药物因素计算量表，通过药物摄入与反应发生时间间隔、发病日后药物在体内的残留、既往药物不良反应事件、发病日后是否继续使用药物、可疑药物是否为SCAR认定的高危药物，以及有无其他可能病因进行评分，这为TEN的药物相关因素评估提供了客观标准，但尚有待进一步推广验证。
3.3发病机制
TEN的发病机制尚不完全明确，目前认为，儿童TEN的发病机制无特异性。在药物诱导的TEN发病中，T细胞受体（TCR）识别药物/多肽/人类白细胞抗原（HLA）复合物后，激活CD8阳性细胞毒性T淋巴细胞（CD8+CTL），皮肤来源的CTL大量增殖，并产生细胞因子和细胞毒性蛋白，最终导致大面积皮肤坏死。目前，很多药物诱发TEN被认为与特定的HLA等位基因显著相关。现有报道发现，别嘌呤醇与HLA-B*[7]位点相关，卡马西平与HLA-B*[8]、B*[9]、B*、B*、C*[10]和A*[11，12]位点相关，拉莫三嗪与B*、B*38、B*、A*、CW*、DQB1*和DRB1*[13,14]位点相关，奥卡西平与HLA-B*［13］位点相关，苯妥英与HLA-B*[15]位点相关，磺胺甲恶唑与HLA-A*29、B*12、DR7[16]位点均相关。Chen等[17]在台湾的23家医院中通过筛查HLA-B*基因，避免卡马西平治疗，有效降低了卡马西平诱发TEN的发病率，体现了以药物遗传学指导临床用药的重要作用。
解释TEN的严重皮肤黏膜损伤的主要假说是CTL/自然杀伤（NK）细胞介导的免疫反应。迄今为止，3个主要细胞毒性分子类型，包括Fas-FasL、穿孔素/颗粒酶B及颗粒溶素，通常被认为与以上3个机制导致细胞凋亡，从而引起表皮细胞大量调亡，使全身皮肤大面积坏死相关。颗粒溶素在TEN的角质形成细胞凋亡中扮演重要角色，Fujita等[18]通过进一步的研究发现，TEN患者的血清颗粒溶素水平较发病前显著升高，发病后5d内急剧下降，提出检测血清颗粒溶素水平有望预测及评估TEN发病的观点。此外，TEN小鼠模型[19]的建立，也证实了CD8+T淋巴细胞在Stevens-Johnson综合征（SJS）/TEN病程中的重要性，并将会在未来TEN诊断和治疗相关研究中发挥重要作用。
3.4临床表现
TEN发病过程中多有较典型的前驱史和相应的阳性体征，根据临床症状即可诊断，通常表现为广泛的角质细胞凋亡和全层表皮坏死松解，但无明显的真皮层改变。
本病常有发热、眼部刺痛、吞咽疼痛等前驱症状。皮肤损害初期为靶形红斑，迅速发展为水疱、大疱，表皮坏死，继而出现表皮剥脱，超过体表面积30%，尼氏征（+）；口、外阴黏膜常常受累，可有坏死及剥脱，患者常伴疼痛或瘙痒等自觉症状；肝功损害最常见，肝酶和胆红素水平异常；气管和支气管黏膜受累，如肺炎、闭塞性细支气管炎、气胸、呼吸衰竭；眼部亦可受累，如结膜炎、假膜形成、角膜溃疡、视力下降。MeyerSauteur等[20]的肺炎支原体相关黏膜炎（MPAM）病例资料显示，所有患者均有口唇黏膜损伤，眼部受累占97%，泌尿生殖器黏膜损伤占78%，仅31%的患者有轻微皮疹。黏膜损伤虽与表皮剥脱程度不平行，但也有学者提出，合并眼部并发症患儿的住院周期较无眼部受累患儿的住院周期长（P=0.04）[21]。有研究发现，日本人群中眼部并发症与HLA-A*、HLA-B*等位基因呈正相关，与HLA-A*基因呈负相关[22]。成人与儿童TEN也存在很多不同之处，成人患者比儿童患者（＜20岁）遗留眼部后遗症的风险更高[23]。其他系统损害如肾功能损害、胃肠道功能紊乱、尿路感染、电解质紊乱、败血症等。在儿童患者中，败血症是常见的并发症，急性期还可能合并上消化道出血、急性肾功能衰竭、泌尿系统感染和脑水肿等[24]，脓毒症和多脏器功能衰竭同样为儿童患者最常见的死因。
3.5病理学表现
3.6治疗
3.6.1支持疗法
3.6.2皮肤黏膜护理
3.6.3全身用糖皮质激素和静脉注射丙种球蛋白
3.7预后
4.小结
（此处内容略，具体请见全文）
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