中国癫痫诊疗指南2015年修订版癫

一、概述

癫痫的发生是内在遗传因素和外界环境因素在个体内相互作用的结果。每个癫痫病人的病因学均包括这两种因素，只不过各自所占的比例不同。

目前，ILAE分类工作组建议将癫痫病因分为6大类：遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性及病因不明。应注意，这仅仅是对癫痫病因的大致的分类，应尽可能查找具体的病因。例如，诊断“伴海马硬化的颞叶癫痫”要比诊断“结构性颞叶癫痫”更有临床意义。

病因与年龄的关系较为密切，不同的癫痫年龄组往往有不同的病因（见表2-3）。

表2-3癫痫患者不同年龄组常见病因

新生儿及婴儿期

先天以及围产期因素（缺氧、窒息、头颅产伤）、遗传代谢性疾病、皮质发育畸形等

儿童以及青春期

特发性（与遗传因素有关）、先天以及围产期因素（缺氧、窒息、头颅产伤）、中枢神经系统感染、脑发育异常等

成人期

海马硬化、头颅外伤、脑肿瘤、中枢神经系统感染性疾病等

老年期

脑血管意外、脑肿瘤、代谢性疾病、变性病等

二、癫痫的常见遗传学病因

癫痫的遗传学病因主要有四种表现形式：单基因遗传性癫痫、多基因遗传性癫痫、遗传性多系统疾病中的癫痫、细胞（染色体）遗传异常所致的癫痫。遗传因素是导致癫痫，尤其是经典的特发性癫痫的重要原因。分子遗传学研究发现，大部分遗传性癫痫的分子机制为离子通道或相关分子的结构或功能改变。部分癫痫的致病/易感基因见表2-4。其他常见的与癫痫相关的先天遗传性疾病见表2-5。

表2-4癫痫的致病/易感基因

基因

基因产物

癫痫综合征

电压依赖离子通道

KCNQ2

KCNQ3

钾离子通道（Kv7.2）

钾离子通道（Kv7.3）

BFNS，BFIS,早发癫痫脑病

BFNS,BFIS

SCN1A

SCN2A

钠离子通道α1亚基

钠离子通道α2亚基

Dravet综合征与GEFS+

BFNIS,BFIS,早发癫痫脑病

SCN8A

钠离子通道α8亚基

早发癫痫脑病

SCN1B

钠离子通道β1亚基

GEFS+

CACNA1A

P/Q型钙通道

癫痫、游走与发作性共济失调

CACAN1H

T-型钙通道（Cav3.2）

IGE（含CAE）

CACNB4

钙离子通道β4亚基（Cav2.1）

IGE与发作性共济失调

KCNA1

钾离子通道（Kv1.1）

部分性癫痫与发作性共济失调

KCNJ11

钾离子通道（Kir6.2）

癫痫与新生儿糖尿病

KCNMA1

钾离子通道（Kca1.1）

癫痫与阵发性运动障碍

KCNT1

钾离子通道（KCa4.1）

MMPSI及ADNFLE

HCN1

超极化激活通道

IGE

HCN2

超极化激活通道

配体门控离子通道

CHRNA4

CHRNB2

CHRNA2

烟碱型乙酰胆碱受体（α4）

烟碱型乙酰胆碱受体（β2）

烟碱型乙酰胆碱受体（α2）

ADNFLE

GABRA1

GABRB3

GABRD

GABRG2

A型γ-氨基丁酸受体（α1）

A型γ-氨基丁酸受体（β3）

A型γ-氨基丁酸受体（δ）

A型γ-氨基丁酸受体（γ2）

IGE

CAE

IGE/GEFS+

FS/GEFS+

溶质携带子家族（solutecarrierfamily）成员

SLC1A3

EAAT1

癫痫、游走与发作性共济失调

SLC2A1

葡萄糖转运子（GLUT1）

早发CAE、IGE与运动障碍

离子转运子（Mg2+transporter）

NIPA2

镁离子转运子

CAE

其它蛋白

LGI1

LG11蛋白

ADPEAF

EFHC1

PRRT2

EFHC1蛋白

富脯氨酸跨膜蛋白

JME

BFIS

癫痫综合征缩写：BFNS：良性家族性新生儿惊厥（Benignfamilialneonatalseizures）；BFNIS：良性家族性新生儿-婴儿惊厥（Benignfamilialneonatal-infantileseizures）；BFIS：良性家族性婴儿惊厥（Benignfamilialinfantileseizures）；GEFS+：遗传性癫痫伴热惊厥附加症（Geneticepilepsywithfebrileseizuresplus）；SMEI：婴儿严重肌阵挛癫痫（SeveremyoclonicepilepsyininfancyorDravet’ssyndrome）；MAE：肌阵挛-站立不能癫痫（Myoclonicastaticepilepsy）；ADPEAF：伴听觉特征的常染色体显性遗传部分性癫痫（Autosomaldominantpartialepilepsywithauditoryfeatures）；IGE：特发性全面性癫痫（Idiopathicgeneralizedepilepsy）；ADNFLE：常染色体显性遗传夜间额叶癫痫（Autosomaldominantnocturnalfrontallobeepilepsy）；JME：青少年肌阵挛癫痫（Juvenilemyoclonicepilepsy）；CAE：儿童失神癫痫（Childhoodabsenceepilepsy）；TLE：颞叶癫痫（Temporallobeepilepsy）；CPS：复杂部分性发作（Complexpartialseizures）；GTCS：全面性强直阵挛发作（Generalizedtonic-clonicseizures）；婴儿恶性游走性部分性发作（malignantmigratingpartialseizuresofinfancy，MMPSI）

表2-5与癫痫相关的常见遗传性疾病

疾病分类

具体疾病

进行性肌阵挛癫痫

神经皮肤综合征

皮质发育畸形

大脑发育障碍

染色体异常

相邻基因综合征

遗传性代谢性疾病

神经元蜡样褐脂质沉积症、唾液酸沉积症、Lafora病、Unverricht-Lundborg病、肌阵挛癫痫伴破碎红纤维病、齿状核红核苍白球路易体萎缩等

结节性硬化、神经纤维瘤病、伊藤黑色素减少症、表皮痣综合征、

Sturge-Weber综合征等

孤立的无脑回畸形、Miller-Dieker综合征、X连锁无脑回畸形、皮质下带状灰质异位、脑室周围结节样灰质异位、局灶性灰质异位、半侧巨脑回、双侧大脑外侧裂周围综合征、多处小脑回畸形、裂脑畸形、局灶或多灶性皮质发育不良等

Aicardi综合征、前脑无裂畸形等

脆性X综合征、13三体综合征、18三体综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、Down综合征、环状20染色体、12P三体综合征、环状14染色体、部分性4P单体、15染色体反转复制综合征等

Angelman综合征、Miller-Dieker综合征、Prader-Willi综合征等

非酮性高甘氨酸血症、D-甘氨酸血症、丙酸血症、亚硫酸盐氧化酶缺乏症、果糖1，6－二磷酸酶缺乏症、其他有机酸尿症、吡哆醇依赖症、氨基酸病（苯丙酮尿症，其他）、尿素循环障碍、碳水化合物代谢异常、生物素代谢异常、叶酸和维生素B12代谢异常、葡萄糖转运蛋白缺乏、

Menkes病、糖元累积病、Krabbe病、延胡索酸酶缺乏、过氧化物体病、

Sanfilippo综合征、线粒体病等

三、癫痫的常见获得性病因

（一）海马硬化：海马硬化是颞叶癫痫最常见的病因。在没有其他结构性病变的药物难治性部分性癫痫患者中，有1/3的患者存在海马硬化。伴海马硬化的颞叶癫痫通常会表现典型的内侧颞叶癫痫的临床特点。

（二）出生前及围产期脑损伤：颅内出血和出生窒息（缺血缺氧性脑病）与日后的癫痫明显相关。其它因素，如孕期子痫、毒血症、产钳助产、脐带绕颈、低出生体重、新生儿癫痫发作等，对日后癫痫的发生影响有限。

（三）中枢神经系统感染：是发生癫痫的重要危险因素。脑炎或脑膜炎患者发生癫痫的风险是普通人群的7倍，患癫痫风险在感染后5年内最高，并且在15年内持续存在。（病毒性）脑炎较细菌性脑膜炎患病风险高，风险最低的是无菌性脑膜炎。在发展中国家，脑囊虫病是症状性癫痫的常见原因，结核瘤和弓形虫病也较常见。

（四）脑血管病：脑卒中是老年人癫痫的最主要的病因。卒中后癫痫患者中，有2/3是在卒中后5年内患病的，其中大多数发生在1年内。部位表浅尤其是皮质或近皮质区域的脑卒中更容易发生癫痫。出血性要比缺血性卒中更容易患癫痫。颅内出血日后发生癫痫的风险约为5-10%，其中蛛网膜下腔出血的风险最高（约25%）。反复多次脑卒中患者的癫痫发病率明显增高。卒中后早期出现癫痫发作也提示日后发生癫痫的风险增加。脑动静脉畸形、海绵状血管瘤、皮质静脉性梗塞也是癫痫的常见病因。

（五）脑肿瘤：在所有新诊断的癫痫中，6%的病例是由脑肿瘤引起的，其中以成人患者为主。在成人和儿童新诊断的癫痫中，病因为脑肿瘤的患者所占的比例分别为25%和5%。幕上脑肿瘤患者中，有50%可出现癫痫。原发性脑肿瘤所致癫痫与其病理特性、生长速度和部位有关。低度恶性肿瘤要比迅速浸润生长的肿瘤更容易导致癫痫。肿瘤位于皮质或近皮质区域时容易出现癫痫，尤其是位于额-中央-颞叶区的肿瘤。常引起癫痫的原发性脑肿瘤包括恶性程度低的神经胶质瘤、神经节神经胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET）、错构瘤、下丘脑错构瘤及脑膜瘤。脑转移瘤也容易发生癫痫，甚至出现癫痫持续状态。

（六）颅脑损伤：颅脑外伤是癫痫的重要病因之一。发生癫痫的风险取决于外伤的部位和严重程度。在外伤后第1年内，严重创伤发生癫痫的风险是轻微创伤的30倍。开放性头外伤比闭合性头外伤日后更容易患癫痫。在开放性脑外伤中，如果包括额叶或颞叶在内出现大范围的脑组织损伤，则日后发生癫痫的风险最大。对于外伤后的癫痫，50-60%的患者首次发作出现在外伤后1年内，尤其在4-8个月内最容易出现，85%的患者其癫痫发生在外伤后2年内。颅脑外伤后早期出现癫痫发作提示日后发生癫痫的风险增加。

脑部手术后发生癫痫的风险取决于潜在疾病的性质、手术的部位和范围。在术后至少5年的随诊中，既往没有癫痫史的幕上非外伤性手术患者的癫痫发生率为17%，其中立体定向手术和脑室引流术的风险最低（4%），而外科治疗脑脓肿的风险最高（92%）。开颅手术治疗胶质瘤、脑内出血及脑膜瘤的患癫痫风险分别为19%、21%及22%。在术后发生癫痫的患者中，在术后1年内和2年内发生癫痫的患者比例分别为77%和92%。未破裂动脉瘤发生癫痫的风险约为14%，但如果发生破裂而引起颅内血肿，发生癫痫的风险就会增加至20-30%。患癫痫的风险也和动脉瘤的部位有关，大脑中动脉动脉瘤要比前/后交通动脉动脉瘤更容易发生癫痫。

（八）神经变性：累及脑皮质的神经变性病可以出现癫痫。在Huntington病中，有5%的患者可出现癫痫，通常发生在疾病晚期。青少年型Huntington病更容易出现癫痫，并且偶尔可表现为进行性肌阵挛癫痫。在Creutzfeldt-Jakob病中，癫痫的表现可以很突出，甚至有时呈持续状态。

（九）脱髓鞘病变：癫痫与多发性硬化有一定关系。多发性硬化患者发生癫痫的风险是正常人群的3倍，平均潜伏期为7年。

来源：癫痫周刊

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