美国女性中银屑病个人史与非黑色素瘤皮肤癌

HongjiDai,PhD,a,b,cWen-QingLi,PhD,d,eAbrarA.Qureshi,MD,MPH,d,e,fandJialiHan,PhDa,b,c,fTianjin,China;Indianapolis,Indiana;Providence,RhodeIsland;andBoston,Massachusetts

背景：据我们所知，没有前瞻性研究调查了银屑病个人史与非黑色素瘤皮肤癌发生风险之间的关联。

目的：我们基于两项前瞻性队列研究试图探讨这种关系，分别为护士健康研究和护士健康研究II。

方法：通过自我报告问卷得到非黑色素瘤皮肤癌的诊断，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌。收集临床医师诊断的银屑病及诊断年份的信息，利用补充问卷进行验证。

结果：经过和人年数的随访后，我们分别记录了例鳞状细胞癌和例基底细胞癌。对于组合群体，银屑病的个人史与鳞状细胞癌的发病风险升高有关，多变量调整相对风险为1.51（95%置信区间[CI]1.11-2.05）。这与银屑病的严重程度相关，在轻度银屑病组，相对风险为1.42（95%CI0.94-2.15），在中度至重度银屑病组（P趋势=.03），相对风险为1.99（95%CI0.74-5.32）。银屑病和基底细胞癌发生风险之间是没有关联的（相对风险为0.95；95%CI0.75-1.18）。

局限性：治疗数据的缺乏可能使结果偏差。

结论：银屑病的个人史可能与鳞状细胞癌的发病风险增加有关。进一步的调查是必要的，以了解其中潜在机制。

关键词：基底细胞癌；队列研究；非黑色素瘤皮肤癌；银屑病；鳞状细胞癌

重症银屑病患者患某些癌症的风险增加。

我们的队列研究表明，轻度银屑病增加鳞状细胞癌的风险，但不会增加基底细胞癌的发生风险。

提供者应该意识到银屑病患者发生皮肤癌的风险增加。

银屑病是一种慢性炎症性疾病，主要影响皮肤，以角质形成细胞过度生长和异常分化为特点。越来越多的人意识到银屑病不仅仅是一种皮肤疾病，它还具有重要的全身表现，可与其他慢性疾病共同存在，包括代谢综合征，抑郁症和癌症。1

以往的研究表明，银屑病患者似乎会增加患某种癌症的风险（比如淋巴瘤和皮肤癌），特别是长期持久的银屑病合并其他严重疾病的患者2,3。鳞状细胞癌显示与重度银屑病相关，特别是经过补骨脂素和紫外线3-5，环孢霉素6，甲氨蝶呤7，或其它放射治疗的患者。然而，这种关联是由于银屑病的治疗手段所致还是疾病本身的影响，目前并未明确。对于大多数轻度的银屑病患者，发生癌症的风险尚不清楚。

本研究是基于护士健康研究和护士健康研究II的一个前瞻性分析，旨在群体水平上，前瞻性探讨银屑病的个人史和非黑色素瘤皮肤癌事件发生风险的相关性。

研究人群

参与者来自2个正在进行的前瞻性队列研究：护士健康研究和护士健康研究II。简言之，护士健康研究成立于年，当时居住在美国的位，年龄在30至55岁之间的已婚女护士被登记入组，采用邮寄问卷调查方式。护士健康研究II是在年成立的，名女护士，年龄在25到42岁完成了邮寄问卷调查。这些队列的详细资料在先前研究中已描述8,9。

这项研究的协议经机构审查委员会批准，地点医院和哈佛公共卫生学院。

暴露的评估

银屑病个人史进行了自我评估的问卷调查。在年，护士健康研究参与者被问及是否被医疗机构诊断过银屑病及诊断日期。在年，护士健康研究II的参与者被问及同样的问题，自我报告中银屑病的诊断经过银屑病筛查工具被证实[i]，并通过邮寄问卷进行了验证。最终确定的病例既确认了补充问卷的诊断，又符合银屑病的诊断标准。在下列分类中皮损累及的体表面积使用手掌测量：没有/很少的银屑病和1到2,3到4，5到10,11到20，或20个以上的手掌面积11,12。有银屑病信息的参与者作为基础人群。

非黑色素瘤皮肤癌的识别和协变量

非黑色素瘤皮肤癌的诊断通过每半年一次的自我问卷调查而获得。经过参与者的许可，对鳞状细胞癌患者的医疗记录进行审查并由原始病理报告证实，自述基底细胞癌的病例没有医疗记录，先前报道已证实基底细胞癌的高效自我评估。在上世纪80年代，队列中协变量的获得来自问卷调查，包括体重指数、运动、饮酒、吸烟状况，黑色素瘤家族史，严重晒伤的数量，左手臂上的痣的数量，头发的颜色，以及出生、15岁和30岁时紫外线指数。根据居住状态，出生、15岁和30岁时的紫外线指数，将其分类为3个范围中的一个(=5,6,或=7)，参与者没有Fitzpatrick皮肤类型。

统计学分析

参与者在随访开始前被报道患有非黑色素瘤皮肤癌的将被排除在外。每个参与者随访人年数的计算是以基线调查问卷返回日期开始（年护士健康研究和年护士健康研究II），时间结止点为基底细胞癌和鳞状细胞癌的诊断日期或研究截止日期（年6月护士健康研究和年6月护士健康研究II）。

利用Cox比例风险分析来评估银屑病与非黑色素皮肤癌发病之间的关联，计算年龄和多变量调整后的相对风险（RR）和95%置信区间（CI)。分别计算基底细胞癌和鳞状细胞癌的相对风险。在多变量分析中的协变量包括年龄，体重指数，运动，和其它皮肤癌相关因素。对于每个协变量的缺失数据用一个标准评估。合并的相对风险是通过使用随机效应荟萃分析模型计算护士健康研究和护士健康研究II的相对风险的汇集。

根据银屑病的严重程度分类进行下一步分析，分类包括无或非常少的银屑病，轻度银屑病（≤2个手掌面积）或中度至重度银屑病（3-≥4个巴掌面积）。在不同类别中使用中位数进行趋势检测。中位值类别为0代表无或非常小的银屑病，1为轻度银屑病，3为中度至重度银屑病。

所有数据的统计分析利用软件完成（SAS,Version9.2,SASInstitute,Cary,NC）。所有的统计分析均为双尾，P小于0.05表示差异具有显著性。

共有名参与者被纳入我们的研究，其中，来自护士健康研究有名，来自护士健康研究II的有名。护士健康研究和护士健康研究II中个人银屑病患病的百分比在基线时分别为1.8%和1.6%。表I中列出了随访开始时银屑病与非银屑病参与者之间基线特征差异。在护士健康研究II中的女性比健康护士研究的更为年轻。与未患银屑病的女性患者相比，银屑病患者倾向有更高的体重指数，吸烟和饮酒史，强烈晒伤史。

护士健康研究中，在和人年随访后分别记录了例鳞状细胞癌和例基底细胞癌。护士健康研究II中，在和人年随访后分别记录了例鳞状细胞癌和例基底细胞癌。在护士健康研究和护士健康研究II中，鳞状细胞癌所占非黑色素瘤皮肤癌的比例分别为11.9%和6.8%。总之，有银屑病个人史的女性，患鳞状细胞癌的风险增加。在护士健康研究中的银屑病患者有一个临界增加风险，在护士健康研究II的银屑病患者中存在统计学增加风险。相较于未患银屑病的女性，护士健康研究中银屑病女性患者的年龄和多变量调整的鳞状细胞癌的相对风险分别为1.43（95%CI0.98-2.08)和1.37（95%CI0.94-2.00)，护士健康研究II中银屑病患者为1.87（95%CI1.10-3.17)和1.84（95%CI1.08-3.13)。从两队列结果进行meta分析显示，年龄和多变量调整的鳞状细胞癌的相对风险为1.56（95%CI1.52-2.12)和1.51（95%CI1.11-2.05)。与基底细胞癌发生风险没有显著关联（表II）。

在研究群体中我们进一步根据银屑病严重程度进行了分析。护士健康研究II的参与者没有银屑病严重程度的数据。对护士健康研究，鳞状细胞癌的风险根据银屑病的严重程度有所增加。年龄和多变量调整的鳞状细胞癌的相对风险在轻度银屑病患者组中分别为1.52（95%CI1.01-2.30)和1.42（95%CI0.94-2.15)，在中至重度银屑病患者组中分别为1.89（95%CI0.71-5.05)和1.99（95%CI0.74-5.32)。虽然这种正向相关性是微弱的，但随着银屑病严重程度的增加鳞状细胞癌的发病风险存在上升趋势（P值趋向0.03）（表III)。

在超过16年的随访期间，我们发现银屑病与鳞状细胞癌的风险增加相关。这种相关性似乎与银屑病的严重程度有更强的关联。没有发现与基底细胞癌存在相关性。这个结果与我们先前的研究结果相一致，之前研究显示了银屑病患者患黑色素瘤和肾癌的风险增加15。

以往的研究注意到在那些患有严重疾病的住院患者中鳞状细胞癌的发生风险显著增加4,6,16,17。据我们了解，很少有基于良好队列研究的调查。对那些非严重的银屑病患者，有一些证据表明患淋巴组织肿瘤和非黑色素瘤皮肤癌的风险轻度升高。然而这些研究只针对患有高血压的个人，不是整个的群体，也未区分鳞状细胞癌和基底细胞癌，这可能导致结果偏差。

在目前的研究中，我们的大样本使我们能分别统计基底细胞癌和鳞状细胞癌的风险。在我们队列研究中，发现了一个相对较高的基底细胞癌和鳞状细胞癌的比例（9:1），与历史报告（4:1）19相比，这可能反映年龄和性别的差异。基底细胞癌和鳞状细胞癌的病因和发病机制存在明显差异。例如，间歇性紫外线曝光和儿童期暴露是导致基底细胞癌发展的诱因，而慢性紫外线曝露与鳞状细胞癌密切相关。鳞状细胞癌有较低的DNA损伤耐受性和较低的凋亡阈值，这使得凋亡是针对鳞状细胞癌的主要保护机制。银屑病病变的特征为表皮过度增殖和炎症细胞浸润至真皮乳头。低分化的基底细胞不可能像鳞状细胞那样进行凋亡。这种差异的另一原因可能是肿瘤进展过程中的基因突变。相比较于基底细胞癌和黑色素瘤，鳞状细胞癌相关的紫外线诱导的TP53突变更依赖阳光[1]2。

我们研究有几个优势，首先，我们的发现基于两项大型前瞻性队列研究，样本量大，随访时间长。第二，我们能够彻底校准先前确定的皮肤癌的危险因素，并认识到银屑病个人病史在女性中是鳞状细胞癌的独立风险因素。第三，不同于以往基于癌症统计学数据（提供的样本只占人口的9.6%），我们的数据更能真实估计非黑色素瘤皮肤癌真实发病率。根据我们的研究结果，我们建议健康提供者应警惕皮肤癌的风险增加，当诊治银屑病患者时，即使是轻度银屑病。这项研究的一个限制是银屑病患者的治疗没有记录在我们的队列中。虽然大多数患者在本研究中处于轻度银屑病，但可能一些患者已经接受了口服或注射治疗，而这些治疗可能是致癌的。鳞状细胞癌与重度银屑病之间更强的相关性可能是由于治疗所引起的附加效果。

总之，本研究通过两个大型队列研究调查了银屑病个人史和非黑色素瘤皮肤癌发生风险之间的关系。轻度银屑病患者发生鳞状细胞癌的风险增加，风险指数随着疾病的严重程度而增加。接下来的研究中应进一步调查明确这种关联下的潜在机制。

我们要感谢参加者和工作人员，护士健康研究和护士健康研究II中职员作出的宝贵贡献和以下政府癌症登记处所提供的帮助：AL,AZ,AR,CA,CO,CT,DE,FL,GA,ID,IL,IN,IA,KY,LA,ME,MD,MA,MI,NE,NH,NJ,NY,NC,ND,OH,OK,OR,PA,RI,SC,TN,TX,VA,WA,WY。作者对数据的分析和解释负全部责任。

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