帕金森病治疗研究的最新进展

摘要帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是老年人最常见的运动障碍性疾病，是第二大神经系统退行性疾病。其主要病理特征为中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丢失及细胞内包涵体—路易氏体的沉积，而临床上主要表现为静止性震颤、肌强直和运动迟缓等。目前认为PD主要的病理生理机制是由于黑质多巴胺能神经传递在纹状体的进行性下降导致的丘脑到皮层的通路激活不足所致。目前临床上治疗PD的药物主要有多巴胺补充药物，多巴胺受体激动剂，儿茶酚-氧-甲基转移酶抑制剂，单胺氧化酶抑制剂及抗胆碱制剂等，而主要的手术方式是深部脑刺激（Deepbrainstimulation,DBS）和核团损毁等。一般多巴胺类药物的疗效会随着时间的延长而下降，出现所谓的“开-关”现象，而在开期中，由于多巴胺水平的过高还会导致异动症，舞蹈运动和肌张力障碍。尽管DBS在一定程度上可以改善PD患者服用多巴胺药物后出现的运动波动和异动症，但是包括多巴胺类药物和DBS在内的治疗手段都不能阻止PD疾病的进展。因此，开发针对PD的改善疾病进程的药物是未来PD治疗的重大挑战。近些年来，随着人们对PD的病理生理机制的认识的加深，新的药物靶点和治疗方式不断涌现，许多潜在的治疗方式甚至已经进入临床一期和二期试验，并极有可能改变目前PD临床治疗的现状。在这篇综述中我会详细的讨论近些年来关于PD治疗的最新研究进展，期望这样的一篇综述将有助于人们对其他神经系统疾病治疗方式的开发提供借鉴。

关键词帕金森病多巴胺深部脑刺激干细胞治疗基因治疗α-突触核蛋白1.背景/简介帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是老年人最常见的运动障碍性疾病[1]。PD在疾病早期往往出现一侧肢体的震颤，然后逐渐的向躯干和另一侧肢体进展，除了静止性震颤（Restingtremor）之外，PD病人还会出现肌强直（Rigidity）、运动迟缓（Bradykinesia）和姿势维持的异常（Posturaldisturbance）等运动障碍[1-3]。随着疾病的进展，PD病人会出现非运动症状，如语速变慢、抑郁症、冲动控制障碍、睡眠障碍、淡漠、焦虑和痴呆等精神及认知功能的异常，并严重影响PD患者的生活质量[1,4]。PD一般起病年龄在50岁以上，平均年龄在60岁左右[1]。其在60岁老年人中的发病率是1%，在85岁的老年人中其发病率是4%-5%[5-7]。除了10%到15%的PD具有家族性，存在基因突变之外，其他近85%的PD是散发性的，不能够找到明确的基因的异常[6]。目前已经发现17个PD染色体易感突变位点（PARK1-17）和至少10个特异性的家族性PD易感基因[8-11]。但在极少数的病例里面发现环境毒物可以诱导病人发生PD[12,13]。常见的增加PD风险的环境因素包括农药（如百草枯）、重金属（如水银）、有机溶剂（如二硫化碳）、病毒感染（如脑炎后帕金森氏症）等[13]。因此，PD的发病是环境和基因共同作用的结果[1]。目前认为PD的主要致病机制是中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丢失导致的纹状体直接通路和间接通路的紊乱使得从丘脑到皮层的兴奋作用减弱，从而诱发PD运动障碍，但其本质上是一个多基因参与多重病理过程介导的疾病[1,14-16]。PD的病理学特征除了黑质多巴胺能神经元的丢失之外，还有中脑黑质、纹状体等部位神经元内包涵体的沉积及α-突触核蛋白水平的增高等[1,17]。近些年的研究表明，PD是一个异质性疾病，根据起病的年龄、临床表现及进展的快慢可以被分成不同的亚型[2,3]。目前PD临床治疗的主要目的是缓解症状，临床上常用的药物包括左旋多巴（多巴胺的前体）、多巴胺受体激动剂（如普拉克索、阿扑吗啡等）、儿茶酚-氧-甲基转移酶抑制剂(如恩他卡朋)，单胺氧化酶抑制剂（如司来吉兰）及抗胆碱制剂（如苯海索）[18-23]。目前临床上开始用药的时间以及选择什么药物用于PD的起始治疗尚存在争论，但是很多临床试验及指南表明左旋多巴是效果最佳的一线药物，可以作为早期PD治疗的首选[22]。多巴胺受体激动剂也可以作为PD的首选药物，一些大型的临床试验表明多巴胺受体激动剂可以明显的改善患者的运动症状，且减少运动并发症和异动症的发生，效果甚至优于左旋多巴[24,25]，因此，部分指南也指出早期PD的治疗可以选择多巴胺受体激动剂。而至于儿茶酚-氧-甲基转移酶抑制剂及单胺氧化酶抑制剂一般仅仅用于左旋多巴或者多巴胺受体激动剂的辅助用药[22]。尽管多巴胺类药物可以在早期明显的改善患者的运动障碍，但是随着疾病的进展，部分PD病人会逐渐的出现“开-关”现象。在“开”期主要是症状的缓解（正常）或者出现异动症，在“关”期，病人则会重新出现震颤、肌强直等运动障碍，一天中“开”和“关”可以反复交替出现好几次[22]。“开-关”现象的发生主要是与患者对多巴胺类药物的敏感性及药物在血清和脑中的浓度的改变有关。这时可以通过增加多巴胺类药物的剂量（一般往往没效）或者缩短给药间隔来改善患者出现的运动症状的波动[22,26,27]。对于左旋多巴诱导的异动症，一般可以通过减少药物的剂量来加以缓解，临床上使用金刚烷胺（Amantadine）作为异动症的治疗药物，尽管一些临床试验表明其可以显著的减少异动症的发生，但是证据仍旧不是很充分[18,22]。对于出现药物治疗效果降低、运动波动和异动症的PD患者，如果符合一定条件可以考虑手术治疗。目前深部脑刺激（DeepBrainstimulation，DBS）已经逐步取代核团损毁手术作为PD首选的手术治疗方式[21,28]。DBS对于以震颤为主要临床表现的PD有特别的疗效，但是对于那些对多巴胺类药物不佳的PD患者，DBS的治疗效果不佳，不被目前的指南推荐作为PD的治疗[22,29,30]。很多的临床试验已经表明DBS可以显著的改善PD患者的运动障碍，减少异动症的发生和运动症状的波动[31-35]。对于是选择丘脑底核还是选择苍白球作为DBS的手术靶点，目前的临床试验没有发现二者在改善PD运动症状或者减少运动并发症等方面有显著的差异[36,37]。一般在疾病的早期DBS不是首选，而随着疾病的进展，逐渐出现药物反应不佳和运动波动等并发症时，可以考虑DBS[22]。至于DBS和最佳的药物治疗的比较，近期的大型临床试验表明二者都可以显著的改善PD的运动障碍，但是DBS治疗在运动症状的改善、减少异动症的发生率及治疗效果的维持上要优于药物治疗[38]。因此，对于部分的PD患者，如果没有明显的手术禁忌症，选择DBS是PD治疗的有效方案。但让人遗憾的是，多巴类药物和DBS都不能阻止PD的疾病进展，PD患者在使用多巴胺类药物或者DBS治疗5-10年之后，都逐渐地出现运动障碍的恶化和非运动症状的进行性加重[14,22]。因此，开发针对多巴胺神经元保护的阻止疾病进展的药物是未来PD治疗的主要挑战。在这一篇综述中，我会对PD治疗相关的研究进展进行大致的回顾。近些年来PD的治疗研究进展迅速，在持续性多巴胺药物、DBS、干细胞治疗、基因治疗、神经营养因子治疗、抗炎症治疗、抗氧化应激治疗、抗α-突触核蛋白药物、LRRK2抑制剂、Pink1/Parkin通路药物等方面取得了诸多进展。恰好我6月30医院神经内科会做一个关于PD治疗进展的读书报告，因此，我借助这个机会将这个报告的主要内容通过这篇综述介绍一下。2.帕金森病的临床治疗现状2.1．左旋多巴等多巴胺补充制剂的进展左旋多巴自从上世纪60年代被开发出来之后一直成为PD治疗的首选药物，然而左旋多巴的药效会随着用药时间的延长逐渐下降。长期服用左旋多巴治疗PD的患者在服用下一次剂量之前，会出现明显的PD症状，主要是因为上一次剂量未达到治疗水平的缘故。由于运动波动与多巴胺在血和大脑中的半衰期相关，因此，为了使得多巴胺的水平在血浆和大脑中都保持在治疗窗内，不致于过量导致的异动症和药量不足导致的运动波动，很多的缓释药物以及持续性给药方式进入了临床试验，并显示出良好的治疗效果[39,40]。2.2．多巴胺受体激动剂的治疗进展多巴胺受体激动剂一直是PD治疗中最大的一类药物，目前进入临床试验的药物包括阿扑吗啡的吸入、舌下和鼻腔给药制剂的一期临床试验，pardoprunox的三期临床试验等[41,42]。2.3．MAOB抑制剂进展Rasagiline和Selegiline可以作为PD起始治疗的药物，目前无新药进入临床中。2.4．COMT抑制剂进展COMT抑制剂在近些年的进展较为缓慢，Entacapone常和左旋多巴进行一同使用，以降低左旋多巴造成的外周的不良反应,。Tolcapone虽然也有作用，但是其具有肝脏毒性，一般不为临床医师首选。2.5．抗胆碱药物进展抗胆碱能药物目前在PD治疗方面没有什么进展，仍旧以Trihexyphenidyl,Benztropine为主，且不作为临床首选药物。下图对PD近些年来进入临床试验的药物进行了汇总。图1.PD药物治疗的临床研究进展(图来自Schapiraetal.Lancet)

3.帕金森病临床试验研究的最新进展3.1.腺苷A2A受体阻断剂腺苷A2A受体阻断剂Istradefylline（KW-）已经进入三期临床试验，既往的研究表明，其可以显著的延长“开”的时间，降低“关”的时间[43-46]。Preladenant是另一个A2A受体阻断剂，年的临床试验发现，其可以显著的降低“关”的时间，增加“开”的时间，但可能有诱导异动症的不良反应[47]。3.2.NMDA受体阻断剂Amantadine是最早的用于PD临床试验的药物，年的临床试验表明，其可以显著的降低异动症的严重程度和减少运动症状的波动[48-50]。Emre等在年及年的临床试验表明，memantine可以显著的改善路易体痴呆的认知功能评分，改善左旋多巴诱导的异动症，延长开期与关期的比例等，目前正在进行四期临床试验[51-53]。3.3.AMPA受体阻断剂Eggert等在年的关于Perampanel等的临床试验表明其虽然安全、耐受性好，但不能改善患者的“wearingoff”的次数[54,55]。3.4.代谢性谷氨酸受体阻断剂先前的动物试验已经表明，谷氨酸代谢型受体阻断剂可以显著的改善PD模型小鼠的运动障碍，而且可以减少左旋多巴诱导的异动症的发生。Dipraglurant是一个正在进行二期临床试验的药物，其被发现可以显著的减小异动症的严重程度，延长开期但不增加异动症，并减少关期[18]。AFQ目前也在进行一项二期临床试验，既往研究发现其可以降低LFADLDS评分和AIMs[56,57]。3.5.5-HT受体阻断剂近些年来的研究认为5-HT系统参与PD患者异动症的发生[58]，因此通过阻断5-HT受体可能成为治疗PD异动症的手段。年，Bonifati等一项Buspirone的临床试验结果发现，Buspirone可以显著的降低PD患者异动症[18,59]。接下来进行了一系列的临床试验，包括Mirtazapine、Clozapine、Sarizotan等都表明5-HT受体激动剂可以显著降低PD患者异动症的发生率和严重程度[60-63]。因此，5-HT在未来PD异动症治疗方面很有前景[18]。3.6.钙离子通道阻断剂氧化应激是PD重要的病理生理机制之一。钙离子参与诱导PD多巴胺能神经元的氧化应激反应，造成线粒体功能障碍和α-突触核蛋白的异常聚集。Isradipine一种钙离子通道阻断剂。年的一项临床试验表明，其可以显著降低PD的预期发生率，但是没有临床试验结果被报道[64,65]。3.7.胰岛素样多肽-1激动剂（GLP-1）GLP-1是治疗糖尿病的靶点之一。其可以促进胰岛素的分泌，增强胰岛素受体对胰岛素的敏感性，参与维持血糖的稳定。但近些年的研究表明GLP-1或其类似物具有抗神经元变性的作用。年Aviles-Olmos等人的一篇文章报道了关于GLP-1类似物Exendin-4的二期临床试验的疗效。研究发现Exendin-4可以显著改善PD患者的运动和认知功能[66]。3.8.铁螯合剂年NatureNeurosciencereview上发表了一篇关于铁在大脑中的代谢与神经系统疾病相关的综述[67]。PD大脑中铁的沉积参与PD疾病的病理生理，尤其是在氧化应激和路易士体的形成等病理过程中发挥着重要的作用。Devos等于年进行的Deferiprone的临床试验表明Deferiprone可以显著的减少黑质部位的铁沉积，并改善PD患者的运动功能[68]。3.9.抗炎症药物炎症反应是PD早期的病理改变之一。通过（R）-11C-PK进行小胶质细胞激活成像，发现黑质纹状体小胶质细胞激活是PD早期的改变之一。炎症参与诱导PD多巴胺能神经元特异性丢失，因此，抗炎症反应是PD治疗的一种可能的手段。Minocycline进入临床试验的一个抗炎症药物，年和年的二期临床试验表明，相比于对照组，Minocycline治疗组可以显著降低UPDRS评分达30%以上[69,70]。年的一篇meta分析报道了非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗PD临床疗效的荟萃分析，报道发现没有正规的临床试验被报道，但通过流行病学数据可以确定NSAIDs可以显著的降低PD的发生[71]。3.10.基因治疗基因治疗是PD最有前景的治疗手段之一。早在年的一篇Science上就报道了通过HSV作为载体携带酪氨酸羟化酶注射到PD大鼠模型中，可以使得大鼠的行为学异常获得长久的恢复[72]。年Science上的另一篇文献报道了病毒载体携带的GDNF可以对PD多巴胺能神经元起到保护作用[73]。年同样发表在Science上的一篇文章报道了GDNF基因治疗可以防止PD灵长类模型的多巴胺能神经元的丢失[74]。年，研究发现通过将腺相关病毒携带的GAD注射到PD大鼠模型丘脑底核部位可以显著的改善PD模型大鼠的行为学表现[75]。年Naturemedicine上的一篇文章报道了GDNF治疗PD患者的临床试验，研究发现GDNF灌注治疗可以显著改善PD患者6个月和12个月的UPDRSIII评分[76]。在年进行了AAV-GAD基因治疗PD患者的一期临床试验，研究发现AAV-GAD安全、耐受性好，副作用小，且可以显著的改善患者的UPDRSIII评分[77]。在年，另一篇LancetNeurol上的文章报道了一项AAV-GAD治疗PD的随机双盲假手术临床研究试验。试验结果表明AAV-GAD组患者UPDRS评分较假手术组有显著的提高[78]。年发表在LancetNeurol上的一篇文章报道了AAV-neurturin（CERE-）治疗PD的一期临床试验，研究表明CERE-壳核注射治疗PD安全、耐受性好，可能是PD基因治疗的潜在方式[79]。年，发表在LancetNeurol上的一篇文章显示与假手术组相比，CERE-并没有显著提高PD患者的UPDRS评分[80]。在年，一篇发表在Neurology上的文章报道了AAV-neurturin基因治疗PD患者的临床试验，试验结果显示了壳核和黑质同时注射CERE-安全、耐受性好，但未显示有明显的临床预后的改善[81]。在年一篇发表在Lancet上的文章表明ProSavin安全、耐受性好，可以显著的改善PD患者UPDRSIII的评分[82]。总之，新近的临床试验显示PD基因治疗前景光明。3.11.干细胞治疗干细胞治疗PD的研究最早是起自年[83,84]。包括肾上腺髓质、胎儿组织、胚胎干细胞在内的多种干细胞来源都已经被研究用于治疗PD[85]。最早的人体临床试验在年，当时由卡罗琳医学院的研究人员首次将肾上腺髓质细胞移植到PD患者的大脑中[86]，后来墨西哥的Madrazo等人在新英格兰杂志上发表了第一个显示干细胞治疗PD有效的临床试验[87]。胎儿组织移植用于治疗PD的临床试验开始于上世纪90年代初，由Freed等人相继在新英格兰杂志上发表了3篇文章报道了胎儿组织移植用于治疗PD的临床试验结果[88-90]。胚胎干细胞用于治疗PD的小鼠实验在年开始兴起，在年和年由Kriks等人报道了胚胎干细胞用于治疗PD模型的研究[91,92]。相信在不久的将来，会有越来越多的研究报道干细胞治疗PD的疗效。3.12.运动疗法运动疗法治疗PD的研究较少。年发表在新英格兰医学杂志上的一篇文章报道了通过太极拳的运动疗法可以显著的改善轻度到中度PD患者的平衡功能，提高其部分运动功能并减少其摔倒的次数[93]。3.13.认知行为疗法年发表在Neurology上的一篇文章报道了行为认知疗法（CBT）治疗PD患者冲动控制行为的临床试验。研究发现，CBT可以显著的改善PD患者的冲动行为，且CBT对部分的运动障碍也有改善作用[94]。3.14.职业治疗年在Lancet上报道了职业疗法对PD患者日常活动功能的治疗效果。他们的研究表明职业疗法可以提高PD患者的日常生活功能[95]。3.15.经颅磁刺激治疗年在Neurology上报道了间断经颅磁刺激（iTBS）治疗PD的疗效。研究发现与sham组相比，iTBS并没有显著的改善PD患者的临床预后[96]。3.16.脑机接口辅助DBS治疗脑机接口（Brain-

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